吡柔比星膀胱内灌注对膀胱原位癌早期诊断的临床观察

摘要：目的 觀察THP（吡柔比星）给予膀胱内灌注后行普通膀胱镜活检下膀胱原位癌的阳性检出率，避免漏诊。方法 患者膀胱完全排空后行50 mg THP膀胱灌注，保留15 min后排出，置入膀胱镜检查，观察肿瘤组织及周围膀胱粘膜染色情况，并随机留取活检，肿瘤蒂旁2 cm处及膀胱其他部位非染色区域组织作为随机对照，分析比较染色结果。结果 明显病变组织及染色区共留取黏膜组织 346块，全部为染色橘黄色，其中病理回报证实膀胱原位癌（CIS）组织288块，非典型增生组织12块，非肌层浸润性膀胱移行上皮癌（Ta、Tis、T1）组织20块，慢性膀胱炎组织26块；非染色区留取黏膜组织140块，其中病理回报证实CIS组织8块，非典型增生组织4块，慢性膀胱炎组织20块，正常膀胱组织108块。（308/346）比（8/140），差异有统计学意义P<0.05，膀胱癌吸收THP的敏感度及特异性分别为97.5%、77.7%，均顺利完成检查。结论 THP可提高了对膀胱内微小病变和扁平病变尤其是原位癌的检出率，经济、安全、适应性广。

关键词：膀胱原位癌；吡柔比星；膀胱灌注；早期诊断

Clinical Observations of Early Diagnosis of Bladder Carcinoma in Situ Through Intravesical Instillation with THP

TANG Lei，ZHAO Ya-wei，MA Liu-jiang，LI Zhi-kun，WANG Jian，MA Wang

（Department of Urology Surgery，Xinjiang Production and Construction Corps Hospital，Urumqi 830002，Xinjiang，China）

Abstract：Objective The study was carried out to observe the positive rate of bladder carcinoma in situ detected under conventional cystoscope biopsy following intravesical instillation with THP， so as to guard against misdiagnosis. Methods After urinary bladder of patient was completely emptied， intravesical instillation with 50mg of THP was performed. Cystoscope was placed 15 minutes thereafter， to observe the staining conditions of tumor tissues and peripheral bladder mucosae. Biopsy tissues were randomly reserved to compare with tissues at 2cms beside tumor pedicle and other non-staining bladder tissues. The staining results were compared and analyzed. Results Totally 346 pieces of mucosae， all in the staining color croci， were taken from the obviously pathological tissues and the stained areas. Pathological reports verified that 288 pieces were stricken with bladder carcinoma in situ （CIS）， 12 with atypical hyperplasia， 20 with non-muscular-invasion transitional cell caricinoma of bladder （Ta， Tis， T1）and 26 with chronic cystitis. Altogether 140 pieces of mucosae were taken from the non-staining areas. Pathological reports verified 8 pieces were stricken with CIS， 4 with atypical hyperplasia， and 20 with chronic cystitis. The remaining 108 ones were verified to be normal. （308/346）versus（8/140）. There was statistically significant difference （P<0.05）. The degree of sensitivity and specificity that bladder carcinoma absorbed THP came to 97.55 and 77.7% respectively. Examinations went smoothly. Conclusion THP works effectively in improving the detection rate on minute intravesical lesions and flat lesions， especially carcinoma in situ. It is economical， safe and extensively applicable.

Key words：Bladder carcinoma in situ； THP； Intravesical instillation；Eraly diagnosis

膀胱癌是泌尿系统中最常见的恶性肿瘤，主要分为肌层浸润性膀胱癌及非肌层浸润性膀胱癌，而非肌层浸润性膀胱癌达到总数约75%～85%[1]，目前主要的检查方法是经尿道膀胱镜检查，B超、尿脱落细胞学检查及膀胱黏膜组织活检予以辅助。70%～80%的非肌层浸润性膀胱癌（如Ta、T1期）呈外生长，膀胱镜检查可以轻松发现，但原位癌（CIS）和非典型增生的病变在黏膜层，膀胱镜检查中无特异性，只能通过膀胱随机活检发现，故早期检测极易被漏诊或误诊。为了提高膀胱原位癌的早期诊断，降低膀胱癌的漏诊及误诊率，2013年1月～2015年12月对新疆生产建设兵团医院泌尿外科门诊上考虑膀胱癌的患者进行膀胱灌注后并留取活检，报告如下：

1 资料与方法

1.1一般资料 本组134例患者，男78例，女56例；年龄34～78岁，平均年龄（54.11±6.04）岁，其中经病理诊断明确为非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌（Ta、Tis、T1），已行经尿道膀胱肿瘤电切术（TUR-BT）复查患者 30例，反复肉眼血尿高度怀疑膀胱癌患者104例。纳入标准： 主要脏器（心、肝、肺、肾）功能基本正常（包括：白细胞计数≥4.0×109/L 、血小板计数≥100×109/L 、ALT≤2倍正常值总胆红素≤1.25倍正常值血肌酐≤1.25倍正常值）； 膀胱容量≥200 ml； 泌尿系CT排除上尿路肿瘤。排除标准： 有已知对THP过敏者； 存在膀胱镜检查绝对禁忌症者。本实验均签署知情同意书及秉守自愿原则。

1.2灌注方法 ①检查前排空膀胱，THP 50 mg+5%葡萄糖50 ml经导尿管导入膀胱内灌注，并保留15 min；②再次排空膀胱后，接等渗盐水反复冲洗，直至冲洗液颜色变清亮。

1.3检查方法 患者取截石位，经尿道局部浸润麻醉生效后，采用沈大30°膀胱硬镜置入膀胱内：①观察膀胱内组织染色，注意寻找黏膜染色区域，观察大小，位置，形态，与双侧输尿管开口关系；②取明显病变组织，染色区黏膜组织学活检，未见染色区两侧壁，三角区，膀胱后壁膀胱黏膜随机活检对照；③所有组织标本按病人序号分类收集，并行HE染色后做病理检查。

1.4统计学分析 应用SPSS 13.0统计软件，计数资料比较采用χ2检验，P<0.05為差异有统计学意义。

2 结果

2.1一般情况 147例患者中112人染橘黄色，其中肿瘤术后复查的患者为11例，初诊复发血尿的患者为101例，最后病理证实其中原位癌76例，非典型增生4例，慢性膀胱炎（包括腺性或囊性病理改变）21例，非肌层浸润性膀胱移行上皮癌（Ta、Tis、T1）11例。35例患者未染色的病理证实CIS 2例，慢性膀胱炎5

2.2病理组织情况 明显病变组织及染色区共留取黏膜组织 346块，全部为染色橘黄色，其中病理回报证实CIS组织288块，非典型增生组织12块，非肌层浸润性膀胱移行上皮癌（Ta、Tis、T1）组织20块，慢性膀胱炎组织26块；非染色区留取黏膜组织140块，其中病理回报证实CIS组织8块，非典型增生组织4块，慢性膀胱炎组织20块，正常膀胱组织108块。（308/346）比（8/140），差异有统计学意义P<0.05，我们发现膀胱组织出现恶性病变程度越高，其对THP的吸收情况越明显，膀胱癌吸收THP的敏感度及特异性分别为（308/308+8）97.5%、（132/132+38）77.7%，见表1。

2.3术中情况及不良反应情况 147例患者均顺利完成膀胱镜检查，术中无1例不适主诉，观察膀胱视野清晰可见，术后出现3例尿频、尿急等尿路刺激症状，均在3 d后好转，2例出现血尿加重，给予口服止血药物后缓解；未发现肝功能损伤及血常规异常患者。

3 讨论

膀胱原位癌是指尿路上皮内癌，局限于上皮内，无明显肿瘤形成，多好发于膀胱三角区及两侧壁，但存在细胞变异，可单独存在或者伴随浅表癌，可局灶性或弥漫性分布。CIS在膀胱癌中約占10%[2]，由于膀胱癌存在高复发、多位点等特性，早期诊断和治疗是预防膀胱癌进展和复发，提高治疗效果及改善生存的关键所在，目前检查CIS的手段尿脱落细胞学检查、膀胱镜下随机活检、荧光膀胱镜检查等，尿脱落细胞学检查存在特异性高，但敏感性较低，无法对肿瘤精准定位及明确肿瘤恶性程度；普通膀胱镜对外生性膀胱尿路上皮癌非发现存在优势，而对CIS的诊断比较困难，由于其病灶微小、发育不良等特点在直视下不宜发现，进而造成手术切除不彻底，使得部分患者术后很快复发或进展[3-4]。

贺大林等[5]认为 5-ALA-PDD（5-氨基乙酰丙酸诱发的膀胱肿瘤荧光膀胱镜光动力诊断）存在更多的优势。美国FDA及欧洲批准六氨基乙酰丙酸酯荧光膀胱镜应用于膀胱原位癌的早期诊断，临床试验显示敏感度和特异度分别为 95%和79%[6]。由于荧光膀胱镜费用高、时间长、需要特殊器械无法推广于基层，并且假阳性率高。我们认为如果用普通膀胱镜观察定位染色后的膀胱黏膜组织能否提高CIS的检出率？

THP是新型的蒽环类抗肿瘤药物，可迅速进入肿瘤细胞，达到胞核后通过抑制DNA聚合酶进而行使得DNA无法复制与转录，阻止肿瘤细胞的分裂，是泌尿外科常用的膀胱内灌注化疗药物之一[7]。蒽环能够发出荧光，THP行膀胱灌注后能够被膀胱内肿瘤组织选择性的吸收，在普通的白光膀胱镜下表现为橘黄色染色区域，而且恶性肿瘤组织细胞间粘附的分子缺失，致使细胞间组织结构松散，肿瘤细胞易脱漏，外来微小颗粒更容易浸润聚集，导致THP易保留在膀胱内[8]。

本研究发现给予THP膀胱内灌注后，存在病变组织均被染为橘黄色，其中恶性肿瘤的敏感率达89%，一些良性的病变包括腺性膀胱炎、非特异性炎症、上皮增生也可以吸收THP而被染成桔黄色，主要发生在膀胱三角区，可能与这些部位的病变细胞代谢活跃有关，也可能含有组织学无法诊断的癌变倾向；结果显示膀胱癌吸收THP的敏感度及特异性分别为97.5%和77.7%，而且其敏感率随着病理恶性程度的增加而增加，膀胱镜下观察是其染色强度也与病理呈正相关性，但由于样本量太少无法进行相关性分析，在后续的研究中可进一步论证，我们考虑这一现象可能与恶性肿瘤细胞间黏附分子缺失有关。我们认为THP染色膀胱后行膀胱镜检查能有效的提高CIS的检出率，减少漏诊及误诊率，做到早治疗进而减少肿瘤进展。

本实验过程中无1例不适主诉，观察膀胱视野清晰可见，术后出现3例尿频、尿急等尿路刺激症状，均在3d后好转，2例出现血尿加重，给予口服止血药物后缓解；未发现肝功能损伤及血常规异常患者。

最后我们认为THP可作为一种良好的荧光染色剂，对膀胱内微小病变或可疑病灶进行定位，提高了对膀胱内微小病变和扁平病变尤其是原位癌的检出率。随着THP膀胱内灌注诊断CIS的资料完善，可更实用于基层医院对膀胱癌的防治。

参考文献：

[1]Solsona F，lborra I，Ricos JV，et al.Clinical panurothelial disease in patients with superficial bladder tumors：therapeutic implications[J].J Urol，2002，167（5）：2007-2011.

[2]吴阶平.泌尿外科学[M].1版.北京：人民卫生出版社，2004：973.

[3]Frimberger D，Zaak D，Stepp H，etal.Autofluorescence imaging tooptimize5-ALA-induced fluorescence endoscopy of bladder carcinoma.Urology，2001，58（3）：372-375.

[4]Zaak D，Stepp H，Baumgartner R，etal.Ultraviolet-excited（308 nm） autofluorescence for bladder cancer detection[J].Urology，2002，60（6）：1029-1033.

[5]賀大林，赵军.膀胱肿瘤早期诊断的研究进展[J].临床泌尿外科杂志，2006，21：641-644.

[6]Witjes JA，Douglass J.ne role of hexaminolevulinate fluorescence cystoscopy in bladder cancer[J].Nat Clin Praet Urol，2007，4：542-549.

[7]EWade M，Seihne JD.Surgical management of bladder cancer in 2003[J].Expert Rev Anticancer Ther，2003，3：781-792.

[8]陳涤平，张宇.三种不同化疗药物膀胱灌注预防浅表性膀胱癌术后复发的疗效比较[J].现代泌尿外科杂志，2008，13：86-87.

编辑/翟辰万

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