近年来重要的新型含氟杀虫剂及中间体
时间：2022-03-29 10:29:13 浏览次数：次
由于氟元素的特殊性能，含氟农药开发已经成为当今新农药的创制主体。据不完全统计，目前上市的含氟农药近170种（传统毒性较大直链含氟农药不计入），2000年以来报道的新开发的含氟农药品种近50种，占新开发农药总量的1/3以上。
近年来风靡全球的杀虫剂“四大天王”—康宽（20%氯虫苯甲酰胺SC）、垄歌（20%氟虫双酰胺WG）、福戈（40%氯虫苯甲酰胺+噻虫嗪WG）、（艾法迪24%氰氟虫腙SC），其中两个品种为含氟农药。也有人把凯恩（15%精茚虫威EC）列为杀虫剂四大天王之一，其也是含三氟甲基的杀虫剂。
这些含氟杀虫剂均具有独特的作用机理、极高的生物活性和对环境作物安全友好、高效广谱防杀效果，成为目前国内外主流的杀虫剂品种，本文主要介绍杀虫剂“四大天王”中含氟品种—茚虫威、氟虫双酰胺、氰氟虫腙等三大品种及其中间体专利状态及合成技术情况。
1茚虫威
茚虫威是由美国杜邦公司开发的新型二嗪类杀虫剂，化学名称：7 -氯-2，3，4a，5-四氢-2-[甲氧羰基（4-三氟甲基氧基苯基）氨基甲酰基]茚并[1，2 -e][1，3，4]噁二嗪-4a -羧酸甲酯。2009年销售额超过1.8亿美元。
其结构式如下：
涉及茚虫威最早的专利申请号为CN91111730，申请日为1991年12月21日，申请人为纳幕尔杜邦公司，该专利于2011年12月21日到期，但是中间体专利要到2015年到期。因此，即便基础专利过期后，专利权人仍然拥有大量的方法专利以及重要中间体专利等后续专利，对后来者实施设置知识产权障碍，变相地对原药产品进行一定程度的保护。
合成茚虫威两大主要中间体为5-氯-2，3-二氢-2-羟基-l -氧代- 1H -茚-2-羧酸甲酯（A）和氯甲酰基（4-三氟甲氧基苯基）氨基甲酸甲酯（B）。
1.1 5-氯-2，3-二氢-2-羟基-l -氧代-1H -茚-2-羧酸甲酯合成
该化合物是合成茚虫威的关键中间体，文献报道的合成工艺有5种，按原料工艺分为：3-氯丙酰氯法、间氯氯苄法、间氯苯甲醛法、对氯苯乙酸法和2-氨基-4-氯苯甲酸法，综合国内外研究者和生产企业实践经验进行分析，其中间氯苯甲醛法和对氯苯乙酸法是比较符合国情的工业化工艺。
1.1.1 间氯苯甲醛法
间氯苯甲醛先与丙二酸缩合成化合物（1），然后在Pd/C催化剂存在下催化加氢还原成化合物（2），再与氯化亚砜酰氯化得到化合物（3），在无水三氯化铝存在下环合成5-氯茚酮（4），5-氯茚酮在氢化钠存在下与碳酸二甲酯反应生成5-氯-l-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯，最后，在催化剂和过氧化物存在下得到化合物（A），即5-氯-2，3-二氢-2-羟基-l-氧代- 1H -茚-2-羧酸甲酯。
反应式如下：
该法尽管步骤较多，但是各步收率较高。近年来国内间氯苯甲醛生产有所增加，贵金属催化剂加氢技术不断完善和提升，因此，该工艺生产成本较前几年研究报道的要低一些。
1.1.2对氯苯乙酸法
以对氯苯乙酸（5）为起始原料，首先与氯化亚砜酰氯化合成化合物（6），然后在无水三氯化铝存在下与乙烯发生付-克反应生成四氢萘酮（7），然后用过氧乙酸开环氧化得到化合物（8），再和碳酸二甲酯酯化得到化合物（9），在甲醇钠作用下环合成化合物5-氯-l-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯（10），最后，在催化剂和过氧化物存在下得到化合物（A）。
反应式如下：
该法是目前国内研究报道较多的工艺，国内江苏农药研究所、大连理工大学、湖南化工研究院、石家庄学院等研究机构均有研究报道。每步骤反应均为常见的反应，其选择性、收率和技术程度均较好，原料对氯苯乙酸国内产量大、价格相对低廉，因此，该工艺是目前国内产业化中最具有前景的合成工艺。
1.2 氯甲酰基（4-三氟甲氧基苯基）氨基甲酸甲酯合成
中间体（B）国内外文献报道则主要趋向于采用对三氟甲氧基苯胺为原料，对三氟甲氧基苯胺和氯甲酸甲酯反应生成对三氟甲氧基苯基氨基甲酸酯，然后在氢化钠存在下和光气或者固体光气反应.考虑到光气毒性和来源问题，目前研究者多选择固体光气（BTC）进行反应得到氯甲酰基4-三氟甲氧基苯基）氨基甲酸甲酯（B）。
反应式如下：
该工艺为常规反应，条件较为温和，工艺技术成熟，若工业化生产中有光气来源，可以考虑采用光气酰氯化，若没有光气来源，可以采用固体光气替代，尽管反应活性和收率略低，但是安全和应用便利。
1.3茚虫威合成
文献报道茚虫威合成主要有两种工艺：一是中间体A和肼-乙酸反应生成西氟碱化合物，然后和中间体B缩合得到缩氨基脲类化合物，最后在对甲苯磺酸存在下，和多聚甲醛反应得到茚虫威，即先缩合后环合工艺，该法得到产品纯度因为反应不完全易受到影响；二是中间体A和肼甲酸苄酯反应生成化合物（11），接着和二甲氧基甲烷缩合成环，生成化合物（12），然后在Pd/C催化剂存在下，加氢脱去苄氧羰基保护基得到化合物（13），再与中间体（B）缩合成为茚虫威。其中，第二种工艺反应条件较为温和，产品纯度较高，成为研究的重点。
其反应式如下：
2氰氟虫腙
氰氟虫腙是由德国巴斯夫公司和日本农药公司联合开发的缩氨基脲类杀虫剂，化学名称：（E+Z） -2 -[2-（4-氰基苯）-l -（3-三氟甲基苯）亚乙基]-N-4-（三氟甲氧基苯）联氨甲酰胺。
结构式为：
巴斯夫欧洲公司在我国登记了96%原药，有效期为2010年2月8日至2015年2月8日；日本农药公司在我国申请的两个专利已于2011年6月14日到期。
合成氰氟草腙两大主要中间体为4-氰基苄基-（3-三氟甲基苯基）-酮（C）和对三氟甲氧基苯胺（D）。
2.1 4 -氰基苄基-（3-三氟甲基苯基）-酮合成
间三氟甲基苯基甲酸甲酯（14）和对甲苯腈（15）在氢化钠存在下一步反应得到4-氰基苄基-（3 -三氟甲基苯基）-酮。专利实例如下，将氢化钠悬浮在N，N-二甲基甲酰胺中，在常温搅拌下将间三氟甲基苯甲酸甲酯和对甲苯腈的混合物滴入，搅拌后，升温至60℃加热4h，反应结束，加入冰水冷却，用盐酸中和，析出目标产物结晶。
反应式如下：
2.2对三氟甲氧基苯胺
对三氟甲氧基苯胺是一种重要的含氟有机中间体，广泛应用于农药、医药和液晶材料等化工产品的合成中，尤其多种新型农药以此为原料合成，如茚虫威、氰氟草腙、杀虫隆等10余种高效低毒新农药。文献报道合成工艺众多，按原料工艺分主要有：三氟甲氧基苯甲酰胺降解法、对氨基苯酚高压法、三氟甲氧基氯苯高压氨解法、对硝基酚氟化氢化法。其中对三氟甲氧基苯甲酰胺降解步骤较长、原料来源一般，而且过程涉及剧毒化学品，因此工业化前景黯淡，其他3种工艺各有千秋。
2.2.1 对硝基酚法
在加压条件下，对硝基苯酚与氟化氢反应，减压蒸馏得到对三氟甲氧基硝基苯，对三氟甲氧基硝基苯还原剂有多种，如硫化碱、铁粉和氢气等，由于硫化碱和铁粉还原污染较大，面临淘汰，因此主要采用催化加氢还原工艺技术。
反应式如下：
2.2.2对氨基酚法
以对氨基酚为原料，在高压条件下与氟化氢和四氯化碳一步反应得到对三氟甲氧基苯胺。
反应式如下：
起始文献报道收率较低，后来专利报道筛选出四氯化锡作为催化剂，反应收率大幅度提高，专利实例如下：在高压釜中加入对氨基苯酚，四氯化碳（或三氯单氟甲烷），催化剂四氯化锡。合上釜盖，在干冰和丙酮冷却下，通入无水氟化氢，然后开启搅拌，加热升温至150℃，压力约为0.5 MPa，保温6h。保温结束后，冷却至室温，回收多余的氟化氢。用氢氧化钠水溶液调成碱性，分离出有机相，精馏后得到对三氟甲氧基苯胺，收率约90%左右。收率比以前提高了，但是需要引起注意的是生产成本也有所增加。
2.2.3 对三氟甲氧基氯苯法
以对三氟甲氧基氯苯为原料高压直接氨化得到对三氟甲氧基苯胺。
反应式如下：
文献报道合成实例，在高压釜中加入对三氟甲氧基氯苯、水、氯化亚铜，在高压下压入液氨，在搅拌下加热升温至250℃，保温6h。保温结束后冷却至室温，排去多余的氨，静止分层，有机相进行水蒸气蒸馏；馏出液静置分层，有机相干燥后精馏得到对三氟甲氧基苯胺，转化率和收率分别为86%和78.8%左右。
2.3氰氟虫腙合成
首先中间体C和肼基甲酸甲酯（16）反应，得到2- [2-（4-氰基苯基）-1-（3-三氟甲基苯基）-亚乙基]联氨甲酸甲酯（17），然后将化合物（17）与对三氟甲氧基苯胺在溶剂存在下反应，溶剂多选择甲醇和二甲苯，反应后混合物冷却后沉淀过滤，用环己烷洗涤滤饼，然后烘干得到目标产物。
反应式如下：
3氟虫双酰胺
氟虫双酰胺为拜耳公司和日本农药共同开发的新型邻苯二甲酰胺类杀虫剂。是目前替代氟虫腈的首选杀虫剂之一，氟虫双酰胺专利于2018年11月30日到期。
结构式为：
氟虫双酰胺合成工艺众多，文献报道氟虫双酰胺合成方法，按起始原料主要分为2-碘苯甲酰氯法、邻苯二甲酸酐法和3-碘代邻苯二甲酸酐法。其中研究报道较多主要采用3-碘代邻苯二甲酸酐为起始原料工艺，因此氟虫双酰胺核心中间体有3个，分别为3-碘代邻苯二甲酸酐（E）、1，1-二甲基-2-甲硫基乙胺（F）、2-甲基-4 -七氟异丙基苯胺（G）。
3.1 3-碘代邻苯二甲酸酐合成
以3-硝基邻苯二甲酸为原料，以Pd/C为催化剂，常温高压下催化氢化得到3-氨基邻苯二甲酸（16），然后在亚硝酸钠和浓硫酸存在下进行重氮化反应，接着利用碘化钾碘代重氮盐得到碘代邻苯二甲酸（17），最后在甲苯和对苯甲磺酸存在下闭环得到3-碘代邻苯二甲酸酐。
反应式如下：
3.2 1，l-二甲基-2-甲硫基乙胺合成
以2-甲基-2-氨基丙醇为原料，在浓硫酸和甲苯体系下反应得到2-甲基-2-氨基丙基硫酸酯（19），化合物（19）加入水搅拌后，加入氢氧化钠，然后滴加甲硫醇钠升温反应，反应混合物分层，其中油层用甲基叔丁基醚（MTBE）萃取，萃取后分离出MTBE，采用无水硫酸钠干燥得到中间体1，1-二甲基-2-甲硫基乙胺。
反应式如下：
3.3 2-甲基-4 -七氟异丙基苯胺合成
以邻甲苯胺为起始原料，乙醚作溶剂，在相转移催化剂存在下加入碳酸钠、连二亚硫酸钠和七氟异丙基碘，搅拌，常温反应得到2-甲基-4-七氟异丙基苯胺。
反应式如下：
3.4 氟虫双酰胺合成
尽管文献报道工艺多种，目前国内外研究主要集中在3-碘代邻苯二甲酸酐（E）为起始原料的工艺中，文献报道以化合物E为起始原料也有多种不同的工艺，其中3-碘代邻苯二甲酸酐先与1，1-二甲基-2 -甲硫基乙胺反应生成3-碘-N-（1，1-二甲基-2 -甲硫基乙基）邻氨基甲酰苯甲酸（20）；化合物（20）在三氟乙酸酐和乙腈存在下进行转位得到3-碘-N-（1，l-二甲基-2-甲硫基乙基）苯邻二甲酰异亚胺（21）；化合物（21）与2-甲基-4-七氟异丙基苯胺反应得到3-碘-N1 -（2-甲基-4 -七氟异丙基苯基）-N2-（1，1 -二甲基-2-甲硫基乙基）-1，2-苯二甲酰胺（22），化合物（22）在甲苯溶剂和酸性条件下，加入双氧水氧化得到氟虫双酰胺。
反应式如下：
4结束语
介绍了近年来号称国内外杀虫剂“四大天王”的其中3个含氟农药品种，市场需求强劲，已经在国内大范围应用，反映良好，具有极好的推广应用基础，且其中部分产品专利或行政保护期已经到期或即将到期，产品开发生产后比较容易被市场所接受，可以大大缩短进入市场的时间。而这些含氟农药开发的关键在于其含氟中间体的开发与研究，因此，国内相关科研机构和农药生产企业，应积极跟踪国外专利农药法律保护状态，加强中间体开发研究，期待改进和完善中间体合成工艺，降低中间体生产成本，为生产这些高效低毒并具有良好市场前景的农药打下坚实的基础。
（摘编在《有机氟工业》2013.2）