关于人参、黄芪、灵芝免疫调节的研究进展
时间：2022-03-30 09:42:15 浏览次数：次
【摘要】 研究表明植物界中存在大量的免疫活性物质，如中草药人参、黄芪、灵芝及其主要活性成分均有着显著的免疫调节作用。它们的免疫调节功能在多种疾病的预防与治疗中发挥着重要的作用，既可作细胞免疫调节剂，又有调节体液免疫的作用，现已成为国内外研究的热点之一。本文将从它们对机体免疫器官、特异性免疫、非特异性免疫、细胞因子的调节及临床研究等方面，系统阐述近年来这三种中草药免疫调节的研究进展。
【关键词】 中草药；免疫调节；临床研究；特异性免疫；非特异性免疫
doi：10.3969/j.issn.1004-7484（s）.2014.03.743 文章编号：1004-7484（2014）-03-1775-02
中草药历来是我们寻找新药或新药先导化合物的重要源泉。许多中草药在传统医学中有着广泛的应用，如有“百草之王”美誉的人参和“仙草”之称的黄芪具有抗肿瘤、抗氧化、增强机体免疫功能等补虚治病的作用，并已载入中国药典[1]。现代科学研究证明，人参、黄芪、灵芝等200多种具有扶正或祛邪功效的中药或单体，也均有促进抗体生成和提高免疫细胞反应的作用[2]。据报道在不少免疫相关的疾病中辅以黄芪、人参等[3-4]中药治疗，往往能收到较好的临床疗效，并且发挥着不可替代的作用。近年来，随着植物化学分离纯化技术的不断提高及现代免疫学和药理学研究的发展，从中草药植物中分离出的多糖类、皂苷类、生物碱类等[5]多种成分均被证明能够激活或调节T淋巴细胞和提高抗体水平，具有调节机体免疫功能的作用。现将近年来有关中草药人参、黄芪、灵芝及其主要成分免疫调节作用的研究进展进行系统总结和阐述，为进一步开发新的免疫调节药物及其在临床的应用提供有力的理论依据。
1 主要免疫药理作用
1.1 对机体免疫器官的影响 免疫器官是免疫细胞发育、成熟、分化及活化的发源地，在机体免疫系统中地位极其重要，其重量与机体的免疫功能密切相关。许多研究报道，人参、黄芪、灵芝及其有效成分能促进机体免疫器官发育，提供更多更好的免疫活性细胞，从源头上调节机体的免疫功能。胡彦武等[6-7]报道人参茎和人参总皂苷均可明显提高环磷酰胺诱导的免疫功能低下小鼠的脾脏和胸腺指数，增强小鼠免疫功能。Li W等认为灵芝多糖可使S180荷瘤小鼠的胸腺和脾脏等免疫器官的重量明显增加，各免疫器官不同区域的T淋巴细胞和浆细胞数明显增多，说明它能促进荷瘤小鼠免疫器官的生长发育和免疫活性细胞的增殖，具有抗肿瘤作用。而对不同日龄海兰雏鸡喂食不同剂量的黄芪多糖，可以不同程度地显著提高其免疫器官的相对重量及器官指数。此外，Yang B等认为黄芪多糖对提高肝癌荷瘤小鼠的胸腺指数和脾脏指数有促进作用，从而调节小鼠的体液免疫和细胞免疫，维护机体免疫系统的稳态，增强抗肿瘤作用。总之，研究表明这些中草药及其主要成分对机体免疫器官的激活、快速发育具有明显的促进作用。
1.2 对特异性免疫的影响
1.2.1 对细胞免疫的影响 细胞免疫是由T细胞和NK细胞介导的免疫反应，是杀伤病毒、突变细胞、癌细胞等靶细胞最有效的免疫反应。它能刺激相关免疫细胞产生各种细胞因子抵抗抗原，也能影响免疫系统相关细胞的功能。许多报道人参、黄芪、灵芝及其活性成分能诱导T细胞增殖分化，调节T细胞功能，进而调节机体的细胞免疫功能。Hwang I等报道人参可通过激活转录因子刺激患有人类多发性硬化症老鼠的免疫调节性T淋巴细胞增殖，而其活性成分人参皂苷Rg1能显著增加败血症小鼠腹腔中性粒细胞，抑制胸腺和脾脏中淋巴细胞的凋亡。同时，高丽参可以恢复糖尿病老鼠次级淋巴器官中淋巴细胞的水平，东洋参可促进免疫低下小鼠的脾淋巴细胞增殖，调节机体的细胞免疫，促进免疫系统的稳态。此外，研究还发现灵芝和以黄芪为主要成分的注射液可增强环磷酰胺所致的免疫低下小鼠T细胞的增殖反应，刺激细胞因子的释放和恢复血清中细胞因子的水平。这些研究共同表明，人参、黄芪、灵芝及其活性成分均可促进淋巴细胞的转化，诱导T淋巴细胞功能，促进机体的细胞免疫功能，增强抗病能力。
1.2.2 对体液免疫的影响 体液免疫是由免疫球蛋白（抗体）介导的免疫应答，是抗原如毒素和病毒，刺激B细胞成熟、增殖、分化成浆细胞，进而合成和分泌多种抗体，在机体内发挥多种免疫功能，从而阻止抗原伤害正常细胞。许多研究表明，人参、黄芪、灵芝及其活性成分能促进B细胞分泌抗体，调节机体的体液免疫功能。Na HS等报道口腔沙门氏菌抗原诱导的小鼠连续两周口服人参，可显著增高其血清中的特异性抗体IgG1，IgG2及IgA水平；人参亦可以促进由口蹄疫疫苗免疫的猪血清的特异性抗体IgG和IgG亚类水平明显升高；其活性成分人参皂苷Rg1也能升高血清特异性抗体如IgG，IgG1，IgG2a及IgG2b水平抵抗H3N2流行性感冒病毒。Fan Y等报道黄芪多糖可以促进卵清蛋白免疫的小鼠B细胞增生分化成大量的浆细胞并分泌抗体，包括IgG，IgG1和IgG2，提高小鼠体液免疫，增强特异性抗体反应。高春艳等报道复方黄芪煎剂可以显著提升正常小鼠血清溶血素（DTH）的水平和脾脏抗体形成细胞的数量，也能显著提高环磷酰胺及白色念珠球菌感染所致的免疫低下小鼠的体液免疫，提示它具有改善小鼠体液免疫的功能。此外，Zhang J等报道灵芝治疗肉瘤S180荷瘤小鼠后，小鼠产生大量的免疫球蛋白，表明它具有增强荷瘤小鼠体液免疫功能的能力。这些结果表明它们有能力活化B细胞，使B细胞增殖分化成浆细胞分泌抗体，调节机体体液免疫功能，抵抗各种微生物的入侵。
1.3 对非特异性免疫的影响
1.3.1 对自然杀伤细胞的影响 自然杀伤细胞（Natural killer cells，NK细胞）是在免疫系统中一种具有杀伤功能的毒性淋巴细胞，可直接快速地杀伤病毒或肿瘤细胞，在机体早期抗肿瘤、抗病毒或胞内寄生菌感染的免疫应答中起着十分重要的作用。许多报道人参、黄芪、灵芝及其活性成分可有效提高NK细胞功能，进而提高机体的免疫力，增强机体的抗病能力。Miller SC等给4周龄小鼠饮食人参提取物后，其脾和骨髓中NK细胞出现的相对数量明显增高，且停药2个月之后，小鼠血液、脾中NK细胞的绝对数量继续显著升高，说明其作为膳食补充剂能增加小鼠NK细胞的数量及活性。邓黎黎等观察黄芪多糖对NK细胞杀伤敏感性的影响，发现它可以显著提高NK细胞对白血病细胞系HL-60、K562的杀伤率。此外，剂量为50，100，200mg/kg的灵芝能通过提高NK细胞与肿瘤细胞的结合率和增强NK细胞的活性，直接和间接地增强NK细胞对肿瘤细胞的杀伤活性，起到较强的抗肿瘤作用。而其活性成分灵芝多糖以浓度为3.0和0.3mg·ml-1加入培养的NK细胞中，对NK细胞活性有诱导和促进作用，能直接增强NK细胞活性。这些研究结果表明，它们可以以不同的方式提高不同状态下的NK细胞活性，增强机体抑制肿瘤发生和生长的能力。
1.3.2 对巨噬细胞的影响 单核-巨噬细胞（Dendritic cells，DC）是机体内重要的免疫调节和效应细胞，由循环于血液中的单核细胞和组织中的巨噬细胞组成。单核-巨噬细胞的吞噬能力是肿瘤防御的第一线，也是衡量机体非特异性免疫功能的标志之一。Azike CG等报道人参根通过调节NO的产量进行调控巨噬细胞的免疫功能，而人参多糖可通过激活转录因子如NF-κB和AP-1及其上游信号酶如ERK和JNK活化巨噬细胞，增强巨噬细胞的吞噬活性。研究表明，癌症的发生发展和转移与肿瘤微环境中的巨噬细胞密切相关，而黄芪多糖可靶向调节NF-κB介导的肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平，从而提高机体巨噬细胞的吞噬功能，抑制乳腺癌移植瘤的生长。此外，灵芝多糖在体外表现出显著拮抗B16F10黑色素瘤细胞培养上清对小鼠腹腔巨噬细胞活性的抑制作用，而在体内可提高荷瘤小鼠巨噬细胞的吞噬作用和长期负重训练老鼠巨噬细胞的吞噬指数，增强它们的免疫功能，抑制肿瘤的生长和延长寿命。这些研究结果表明，人参、黄芪、灵芝及其活性成分以不同的方式提高巨噬细胞的活性，增强机体的免疫功能，并能改变机体的应激状态，抵抗病菌的入侵及肿瘤的发生和发展，延长机体寿命。
1.3.3 对树突状细胞的影响 树突状细胞（Dendritic cells，DC）是目前所知的机体内功能最强的抗原递呈细胞，可有效地识别抗原并将其传递给淋巴器官，激活淋巴细胞增殖和应答，在机体免疫调控中发挥重要作用。研究报道，人参多糖通过诱导改变骨髓树突状细胞（BMDCs）内酸性磷酸酶的活性，增强外表MHCII类分子、分化抗体群（CD80、CD86、CD83、CD40）及IL-12的表达，降低TNF-α的表达和改变其吞噬功能促进BMDCs成熟，而人参皂苷可通过降低DCs膜分子（CD1A、CD40及CD86）和细胞因子（IL-12和TNF-α）的表达，从而调节其吞噬能力抑制人单核树突状细胞的成熟，这可能与人参皂苷阻断NF-κB信号转导通路有关。Frokier H等报道黄芪多糖作为免疫佐剂可刺激树突状细胞的活化，还能剂量依赖性地诱导未成熟树突状细胞（pDCs）细胞分化为DCs，促进DC表型及功能的成熟。此外，Tsai CC等认为灵芝能通过调节Th1型细胞因子和Toll4受体信号的表达及其生物活性，促进DCs的成熟，增强DCs的吞噬功能，而其活性成分灵芝多糖可有效地激活小鼠DCs，刺激其产生TNF-α和NO，从而增强巨噬细胞的吞噬能力抵抗病菌的感染。这些研究表明，人参、黄芪、灵芝及其活性成分可通过不同途径促进树突状细胞成熟，增强树突状细胞的活性，提高机体的抗病能力。
1.4 对细胞分子的影响 细胞因子是免疫细胞之间信息传递的重要介质，在调节机体特异性和非特异性免疫应答、抵抗微生物入侵中扮演着重要的角色。许多研究表明，人参、黄芪、灵芝及其有效成分对白细胞介素、干扰素（IFN）、肿瘤坏死因子等细胞因子有诱生作用，对调节机体的免疫功能，维持机体的免疫平衡，杀伤肿瘤细胞具有重要的作用。Lemmon HR等研究发现，人参提取物能明显刺激肺巨噬细胞分泌TNF-α，激活机体免疫系统直接杀伤肿瘤细胞而发挥抗肿瘤作用。Nalbantsoy A等报道黄芪在体内显著地促进白化病小鼠和乙型肝炎小鼠的Th1型细胞因子（IL-2和IFN-γ）的释放，抑制Th2细胞因子（IL-4）的生产，从而增强小鼠的细胞免疫，提高机体的抗病能力。而其活性成分黄芪多糖作用于H9N2亚型禽流感的小鸡、狗狂犬病小鼠、猪瘟病毒猪等动物，可使其细胞因子IL-4，IL-6，IL-10，IFN-γ等明显升高，机体免疫平衡偏向Th1型细胞免疫，从而发挥调节幼鸡、小鼠及猪的免疫失衡状态的作用。此外，有报道灵芝多糖能显著升高B16F10黑色素瘤细胞培养上清的IL-10，和TGF-β1，拮抗B16F10黑色素瘤细胞对淋巴细胞功能的抑制作用，亦能升高T淋巴细胞培养液上清中集落刺激因子的活性。这些研究结果表明，人参皂苷、黄芪、灵芝及其有效成分可有效促进机体免疫系统释放细胞因子，协调机体特异性免疫与非特异性免疫之间的平衡，共同维护免疫系统的稳态，增强机体免疫功能和抗病能力。
2 临床研究
随着研究的不断深入与发展，具有免疫调节作用的中草药或其有效成分逐步应用于临床。目前，人参、黄芪、灵芝等中药或其有效单体，已成功应用于免疫性疾病的预防和治疗。Lee JM等报道人参提取物能显著降低30例儿童癌症患者化疗后的IL-2，IL-10，IL-12，TNF-α，IFN-γ及血清IgG，IgM亚基的水平，而显著地升高IgA水平，提示人参提取物具有稳定儿童患者化疗后相关抗炎因子保护正常组织损伤的作用。Li Q等在31例肝癌患者化疗后辅助给予黄芪多糖，发现其可以剂量和时间依赖性地提高CD4，CD25和CD127细胞上清液中细胞因子IL-4，IL-10和IFN-γ的水平，并调节CD4+CD25+调节性T细胞功能，抑制肿瘤细胞的增加，提高抗肿瘤效果，增加肝癌患者的存活率。刘卉等对50例反复呼吸道感染患儿采用灵芝参术汤进行防治，结果显示治疗组和对照组总有效率分别为92%和66%，治疗组治疗后免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）、Hb较对照组明显升高，说明灵芝参术汤对增强患儿的免疫功能，防治反复呼吸道感染患儿有明显的疗效。它们的临床应用，为预防和治疗肿瘤、免疫性疾病等疾病增加了新方案，为寻找新的免疫调节药提供了途径。
3 小 结
研究表明机体的免疫功能与各种疾病的发生关系密切，而许多中草药及其主要活性成分具有广泛的免疫调节功能，能多靶点、多途径、多水平地调节机体免疫功能，具有“未病先防，防治结合”的潜力，又具有天然安全、资源丰富的特点，因而可作为保健食品和药品用于防治肿瘤或免疫性相关的疾病，发挥免疫调节剂的作用。但目前它们免疫调节的直接作用靶点及其在体内的吸收、分布和药理作用确切机制尚未清楚，尤其是具体作用部位、作用通路等还待进一步研究与探索。因此，深入探索和挖掘中草药对免疫系统调节的具体药理及新免疫药物，将对其临床应用具有指导和辅助治疗作用，更有利于其充分有效地发挥对人体的保健养生、免疫性疾病的预防和治疗应有的价值。
参考文献
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