胃癌淋巴结微转移的研究进展

摘要：胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，淋巴结转移是胃癌复发和转移的主要途径，传统HE染色确定肿瘤的转移和分期存在一定的弊端。随着组织化学和分子生物学方法的进步，使淋巴结微转移的检测成为可能，其在临床中的指导意义也日益受到重视。本文就国内外淋巴结微转移在胃癌的的研究进展做一综述，以期为临床工作者为胃癌制定个体化的诊疗方案提供一定参考。

关键词：胃癌；淋巴结微转移；检测方法；临床意义

手术治疗是胃癌的首选治疗方法，而许多患者即使进行了标准D2根治术，最终仍死于远处复发。淋巴结转移是胃癌复发和转移的主要途径，它是恶性肿瘤转移的一个早期事件和独立预后因素，有淋巴结转移者5年生存率大大降低。常规组织学检测淋巴结微小转移常有遗漏，直接影响着临床分期的准确性、预后评估以及辅助治疗的选择。本文将从胃癌淋巴结微转移的检测方法，淋巴微转移与临床转移和临床病理特征的关系，淋巴微转移的临床意义这几个方面综述其研究进展。

1 淋巴结微转移相关概念

淋巴结微转移属于微转移的一类，它指常规组织病理学检查淋巴结阴性，而免疫组织化学染色显示单个或成簇恶性肿瘤细胞。根据其癌灶大小和组织学变化，可分为三类：①肿瘤细胞微累及：是指单个或成簇（瘤细胞聚集<5个）的瘤细胞游离漂浮于淋巴结的边缘窦或髓窦内，无窦外间质反应及肿瘤细胞增生；②隐性淋巴结转移：是指单个或成簇的瘤细胞牢固附着于淋巴窦壁或血管壁，并穿过窦（管）壁向外侵袭，伴窦外或血管外间质反应及肿瘤细胞增生，瘤灶最大径<0.5mm；③转移：是指淋巴结内牢固附着的瘤细胞灶，其最大直径<2mm[1]。

2 淋巴结微转移的检测方法

2.1连续切片法 连续切片法是指对淋巴结标本进行连续切片行常规HE染色后，通过对大量切片观察从而提高标本的阳性检出率。研究者通过连续切片法对111例行根治术的胃癌患者的3449个淋巴结进行观察，微转移的检出率为10.5%[2]。由于连续切片法的检出率与切片间隔有很大相关性，而且费时、费力、工作量大，临床上难以推广，近年来已很少应用。

2.2免疫组化法 免疫组化法是应用抗原与抗体特异性结合的基本原理。它通过标记抗体检测淋巴结中肿瘤细胞特异相关抗原，从而达到证实肿瘤细胞存在的目的。免疫组化既能从105～106个正常细胞中发现1个肿瘤细胞，是目前在检测淋巴结微转移中比较成熟、采用较多的一种方法。虽然免疫组化检测淋巴结微转移的灵敏度高，但抗体和抗原的交叉反应可能使结果出现假阳性，一定程度上影响了它的准确度。

2.3聚合酶链反应法（RT- PCR） 主要包括两种方式：①聚合酶链反应法（RT- PCR）：它是通过在淋巴结组织中扩增出肿瘤细胞"标志性"靶mRNA来检测肿瘤细胞微转移，其灵敏度可在106～107个正常细胞中检测出1个肿瘤细胞，被认为是目前诊断淋巴结微转移最有效的方法；②突变等位基因特异扩增法（MASA），它通过检测突变的基因片段而被用于胃癌淋巴结微转移的检测。与胃癌发生突变有关的基因有p53、DCC、APC、Ras、Myc等，虽然PCR敏感性高，但影响因素多，结果不免存在假阳性或假阴性。要真正提高淋巴结微转移的检测率，必须要对检测结果作全面的分析。

2.4流式细胞术 流式细胞术是采用针对肿瘤细胞标志物的标记单克隆抗体使肿瘤细胞染色，然后用流式细胞仪进行分析，着色细胞即被视为阳胜，大致的敏感性为105个淋巴细胞中检出1个癌细胞。流式细胞术可以在术中完成对淋巴结微转移的诊断，指导手术治疗方案。

3 淋巴结微转移与临床转移的关系

目前认为，临床转移一般都是由微转移发展而来的，但淋巴结微转移并不意味着一定形成临床病灶，进入微转移灶的肿瘤细胞大多可能被机体免疫系统清除，少数的淋巴结微转移灶以单个细胞或微小细胞团形式存在，多位于边缘窦和（或）髓窦，长期处于G0期或其细胞增殖与凋亡处于平衡状态，只有当机体的免疫状态、癌细胞的生物学特性等条件许可时，才能进入增殖状态而发展为临床显性转移[3]。如何在临床显性转移形成之前消除淋巴结微转移将是未来研究肿瘤治疗的重点。

4 淋巴结微转移与临床病理特征的关系

4.1淋巴结微转移与浸润深度的关系 文献报道，pT3pN0、pT2pN0、pT1pN0胃癌淋巴结微转移的发生率分别为65%、33%和23.5%。有研究者检测355例各期的胃癌患者，发现在T1m、T1sm、T2、T3、T4期分别发生淋巴结转移的比例是9.1%、31.6%、66.7%、88.1%和90.9%[4]，显示胃癌淋巴结微转移与原发肿瘤浸润深度密切相关，微转移阳性率随原发瘤侵袭深度的增加而增加。

4.2淋巴结微转移与组织学类型的关系 研究表明，胃癌淋巴结微转移与Lauren组织学分型和肿瘤细胞分化程度密切相关，分化较差的肿瘤（包括低分化腺癌、粘液腺癌及印戒细胞癌）相比于分化良好的肿瘤（包括高、中分化腺癌）更易发生淋巴结转移；研究发现[5]，弥漫型胃癌的微转移阳性率为56%，明显高于肠型胃癌的28%。这可能是分化较差的胃癌细胞能分泌较多的Ⅳ型胶原酶，该酶能降解基底膜，降低组织抵御胃癌细胞侵袭的能力，从而导致淋巴结转移率明显提高。

4.3淋巴结微转移与肿瘤大小和大体类型的关系 研究发现[6]，胃癌淋巴结转移与肿瘤的大小有关，肿瘤直径≤3cm时淋巴结转移率为8.8%，肿瘤直径>3cm时，淋巴结转移率为19.2%。研究发现浸润性生长胃癌（Borrmann分型Ⅲ、Ⅳ型）较呈膨胀性生长者（Borrmann分型Ⅰ、Ⅱ型）更易发生微转移。这可能是因为肿瘤直径越大、侵袭性越强，肿瘤细胞侵入淋巴管的机会就随之增多，从而更易发生淋巴结转移。

5 淋巴结微转移检测的临床意义

5.1确定分期 UICC在新的TNM分期中更加注重淋巴结转移的情况，如将淋巴结微转移也纳入胃癌的TNM分期，那么患者的临床病理分期将会上升。Yun等[7]对355例胃癌患者淋巴结微转移进行检测，结果共有8.5%的患者分期得到提高，其中在T1期提高的比例是6.7%，T2是14.8%，T3是2.4%，T4是0%。淋巴结微转移的研究将大大提高淋巴结转移诊断的准确性，使肿瘤的临床病理分期及其预后评价更具科学性。

5.2指导手术 通过淋巴结微转移的相关因素来估计淋巴结微转移情况，可以在一定程度上指导手术方式的选择，对于肿瘤直径<1.0cm的粘膜内肿块，因其淋巴结微转移率低，故建议施行内镜下粘膜切除术；肿瘤直径为1.0～2.0cm的粘膜内肿块，因其较少产生胃远处淋巴结微转移，因此推荐施行腹腔镜部分胃切除术；而肿瘤直径>2.0cm的粘膜内肿块及粘膜下肿块，因其发生胃周淋巴结甚至更远处淋巴结微转移的概率较高，则推荐施行胃癌根治术。

5.3指导化疗 胃癌术后治疗方案的选择取决于其病理分期，术后发现淋巴结微转移的胃癌患者，意味着肿瘤不再局限于原发灶，有远处转移的可能，应加强辅助治疗。研究者发现肿瘤分期越早，接受术后化疗动物对化疗的敏感程度越高，手术后的化学辅助治疗也可以更大程度消灭残留的淋巴结微转移灶。由此可见，术后的辅助化疗对于防止微转移灶的形成或复发具有重要意义。

5.4判断预后 很多胃癌患者都存在淋巴结微转移，多数研究认为微转移是一个独立的预后指标，与生存率密切相关。研究发现微转移阳性组5年生存率明显低于微转移阴性组。也有研究者提出当病理学淋巴结转移分期为pN0时，局部淋巴结中至少有3个以上肿瘤细胞，并且此种受累的淋巴结超过受检总数的10%时才具有预后意义[8]。但是对于淋巴结微转移，仍有少部分研究者认为其与生存率无关。淋巴结微转移的预后价值仍有争议，还需要经过大样本、前瞻性、随机对照的研究来进一步确定。

6 问题与展望

淋巴结微转移作为影响肿瘤患者生存率的独立因素得到越来越多的研究支持，它在准确分期、指导治疗、判断预后上的作用得到了更多的研究证实，随着对淋巴结微转移的深入研究，将进一步揭示淋巴结微转移的机制，明确淋巴结微转移与术后复发、临床转移及患者生存期的关系，从而促进胃癌整体诊治水平的进一步提高。

目前关于淋巴结微转移还有许多不足及问题有待解决：①现在大多数微转移检测方法均比较昂贵及费时，临床难以推广，随着免疫组化和分子生物学技术的快速发展，希望将会有更方便、经济、特异性的检测方法；②目前临床上对于淋巴结微转移对预后的影响还没有引起足够的重视，希望未来将在临床上常规进行微转移的检测，进而提高胃癌患者的生存期；③临床常规进行淋巴结微转移检测还需要一个过程，现阶段希望能建立一个淋巴结微转移与肿瘤大小、浸润深度、组织类型、分期等的多元一次模型，指导临床上常规HE染色淋巴结阴性而模型中淋巴结微转移阳性的高危患者进行淋巴结微转移的检测，从而以最小的经济成本指导临床分期及治疗。

参考文献：

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[2]Yano K，Nimura H，Mitsumori N，e tal.The efficiency of micrometastasis by sentinel node navigation surgery using indocyanine green and infrared ray laparoscopy system for gastric cancer[J].Gastric Cancer，2012，15（3）：287-291.

[3]Uchiyama C，Tamura S，Nakatsuka S，et al. Immunohistochemical consistency between primary tumors and lymph node metastases of gastric neuroendocrine carcinoma[J].World J Surg Oncol，2012，10（115）：2-5.

[4]Griniatsos J，Yiannakopoulou E，Gakiopoulou H，et al. Clinical implications of the histologically and immunohistochemically detected solitary lymph node metastases in gastric cancer[J].Scand J Surg，2011，100（3）：174-180.

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[6]Saito H，Osaki T，Murakami D，et al. Recurrence in early gastric cancer--presence of micrometastasis in lymph node of node negative early gastric cancer patient with recurrence[J].Hepatogastroenterology，2007，54（74）：620-624.

[7]Yuu HY，Bandou E，Kawanura T，et al.Influence of micrometastasis on N stage in gastric cancer and clinical application[J].J Exp Clin CancerRes，2005，24 （4）：531-539.

[8]Cao L，HuX， Zhang Y，et al. Adverse prognosis of clustered-cell versus single-cell micrometastases in pN0 early gastric cancer[J].J Surg Oncol， 2011，103（1）：53-56.

编辑/哈涛

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