急性胰腺炎肠黏膜屏障损伤机制的研究进展

[摘要] 急性胰腺炎（AP）是临床常见疾病，多器官功能障碍综合征和全身炎症反应综合征是其继发病症，也是导致AP死亡率高的常见原因。AP会导致肠黏膜屏障损伤，从而造成细菌移位，繼而引发内毒素血症和胰腺组织的继发感染。AP继发的微循环障碍、炎症介质过度释放、缺血再灌注损伤和肠上皮细胞凋亡在肠黏膜屏障损伤中也起重要作用。临床研究AP肠黏膜屏障损伤具有重要意义。

[关键词] 急性胰腺炎;肠道损伤;研究进展

[中图分类号] R576          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）01（c）-0033-04

[Abstract] Acute pancreatitis （AP） is a common clinical disease. Multiple organ dysfunction syndrome and systemic inflammatory response synthesis are its secondary diseases， which are also common causes of high AP mortality. AP can lead to intestinal mucosal barrier damage， resulting in bacterial translocation， which can lead to endotoxemia and secondary infection of pancreatic tissue. Microcirculation disturbance， excessive release of inflammatory mediators， ischemia-reperfusion injury and intestinal epithelial cell apoptosis secondary to AP also play an important role in intestinal mucosal barrier injury. Clinical study of AP intestinal mucosal barrier damage is of great significance.

[Key words] Acute pancreatitis; Intestinal injury; Research progress

急性胰腺炎（AP）是一种由多种病因导致胰酶在胰腺内被激活后引起胰腺组织自身消化、水肿、出血甚至坏死的炎性反应，其具体发病机制尚不明确[1-3]。其进一步可发展为重症急性胰腺炎（SAP），SAP患者可发生全身炎症反应综合征（SIRS）和多器官功能障碍综合征（MODS）[4-6]，其病情险恶、并发症多，死亡率约为10%～85%[7-14]。肠道黏膜屏障功能在SAP的发生、发展中具有重要作用[15]。在SAP的发病进程中，炎症介质的大量释放、肠道微循环障碍、缺血再灌注等造成了肠黏膜屏障功能受损[15-17]。肠道黏膜屏障的破坏可引起肠道细菌移位，从而导致肠源性感染的发生，进一步加重SAP的发展。本文综述了AP肠黏膜屏障损伤机制的研究进展，以期为进一步深入研究引起AP肠黏膜屏障损伤的途径、寻找新的治疗方以法改善AP患者的预后提供参考。

1 急性胰腺炎与肠道黏膜屏障损伤

1.1 急性胰腺炎的发病机制

引起AP及其并发症的机制复杂，但其均是从无菌炎症过程开始的。酶原过早激活对胰腺损伤的启动至关重要[18]。酶原活化导致活性酶如胰蛋白酶（来自胰蛋白酶原）的释放，该酶可通过自身消化激活其他蛋白酶，并破坏腺泡细胞[19]。AP的第一阶段以钙介导的酶促活化和细胞损伤为特征，其可引起腹痛和其他早期症状[20]。SIRS是AP的第二阶段。该阶段释放促炎性细胞因子如白细胞介素-1（IL-1）、IL-2、IL-6、一氧化氮（NO）和抗炎介质，从而导致炎性反应。第三阶段是指在治疗该病并发症的过程中的肠道菌群移位，其导致胰腺及其周围组织进一步感染。随后的继发感染将影响胰腺坏死程度及其器官衰竭情况。值得指出的是，胰腺坏死和全身功能障碍之间的关系不一定是线性的。

1.2 急性胰腺炎引起肠黏膜屏障损伤

AP存在较为复杂的并发症，多数轻度AP患者以胰腺水肿为主，常自行修复，且预后良好[21]。少数出现胰腺出血和坏死，常伴有腹膜炎、感染和休克等病症发生[22]，其死亡率高。感染病症常为细菌引起的败血症所致。随着AP中细菌移位，肠源性感染的发生增加，MODS、肠黏膜屏障的功能逐渐被重视[23]。肠道有害物质如细菌和毒素穿透肠壁时受到肠黏膜屏障的阻止，并且肠道内环境的稳态也需要肠黏膜屏障系统进行维护。然而，多种外界因素，如创伤、手术、放疗、化疗和严重感染等，易导致肠黏膜的结构和功能损伤[24]。在AP发生时，通过电子显微镜可见微绒毛的高度显著降低，细胞间紧密连接被破坏，凋亡细胞增加。

1.3 肠黏膜屏障损伤可加重急性胰腺炎

AP导致微绒毛结构破坏和细胞间紧密连接消失，这使肠道细胞的通透性增加，肠道细菌和内毒素可通透到肠道周围组织中，甚至进一步激活内皮细胞;内皮细胞可以释放炎症介质和细胞因子，从而促进SIRS和MODS的发生[25]。更严重的是，肠道细菌和内毒素侵入体内血液循环，可导致菌血症和败血症，进一步加重AP患者的病情，增加其死亡率。

2 急性胰腺炎对肠黏膜屏障系统的损伤机制

2.1 肠道微循环障碍对肠黏膜屏障损伤的影响

在AP过程中导致胰腺和其他器官损失的机制之一是微循环系统功能出现问题，其中肠道是最易受到伤害的器官。在AP期间，血浆蛋白和组蛋白将被高浓度的活化蛋白酶分解，产生大量带正电荷的大分子;然而，血细胞表面带负电荷，AP期间产生的正电荷会聚集到细胞表面;另外，炎性反应过程中产生的氧自由基将进一步加剧细胞流动性障碍;处于炎症急性期的机体的免疫系统被激活，产生大量的急性期反应蛋白和纤维蛋白原，体液大量渗出，导致血浆蛋白含量增多，升高血浆黏度，从而使血液流变学异常[26-27]。这些因素在影响胰腺微循环的同时也影响肠道系统的微循环，其可引起肠道功能障碍。微循环障碍也可以由蛋白酶激活和炎性反应引起的细胞因子和血管活性物质释放增多引起。微循环障碍的典型特点包括血流量在局部血管减少、白细胞在毛细血管黏附增加、毛细血管通透性增加、毛细血管密度降低。

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