免疫疗法战胜癌魔

癌症让凡妮莎陷入了痛苦和绝望之中，在多种常规疗法都不起作用时，一种新的免疫疗法拯救了她。这种免疫疗法有什么神奇之处呢？

危机与希望

居住在美国巴尔的摩市的凡妮莎·布兰登是一位普通的家庭主妇，生活平凡而幸福，直到2014年6月24日，突如其来的疾病打破了她平静的生活。那天清晨，凡妮莎一醒来就觉得很难受，刚开始她以为自己食物中毒了，但在经历了几个小时的胃痛、呕吐和腹泻之后，她意识到情况不妙。凡妮莎的丈夫开车载她去了医院，医生做了CT扫描后发现，她的结肠有一个巨大的肿块，有可能是恶性肿瘤。

为确诊她是否患上了癌症，凡妮莎又接受了结肠镜检查和活组织检查。在等待检查结果的不安中，凡妮莎迎来了自己60岁生日。她忍着疼痛强颜欢笑，忧心忡忡地度过了这一天。第二天早上，医生打来电话，告诉了凡妮莎一个坏消息。正如凡妮莎所担心的那样，她的结肠肿瘤是恶性的，而且还有部分癌细胞已经扩散到了胃部。医生提出的方案是，立即进行手术，然后用化疗药物杀死残存的癌细胞。

手术之后，凡妮莎的病情仍不容乐观。后续的检查显示，癌细胞已经扩散到了肝脏。凡妮莎的主治医生表示，只能寄希望于接下来的化疗了。于是，凡妮莎开始接受两周一次、每次三天的化疗。每次医生到她的家里进行药物静脉注射时，凡妮莎的女儿基拉也会带着两个儿子来看望她。在为期11个月的疗程中，家人的支持给了凡妮莎对抗病魔的勇气。然而，凡妮莎的身体状况虽然看似略有好转，但病痛一如既往。2015年7月，凡妮莎的主治医生告诉她，他已经无能为力了。

凡妮莎的家人拒绝相信这一论断。不久后，他们找到了伊利诺伊州一个医疗中心。在那里，凡妮莎开始了新的化疗疗程。但新的化疗药物并没有带来新的希望，这次化疗不仅对病情毫无帮助，还对凡妮莎的神经造成了损伤，导致她四肢麻痹和刺痛。2016年5月，伊利诺伊州的医生也宣告化疗无效。凡妮莎和她的家人不得不把目光投向临床试验中的新疗法，这可能是最后一丝希望。

凡妮莎的丈夫在网上查到，约翰霍普金斯大学彭博一金梅尔肿瘤免疫治疗研究所正在进行一项新免疫疗法的临床试验。免疫疗法和凡妮莎之前了解和经历过的治疗都不同，它既不是用化学物质来毒杀癌细胞，也不是用辐射来攻击癌细胞，而是利用人体自身的自然防御系统，从内部杀死癌细胞。

免疫疗法的形式有很多种，癌症“疫苗”和免疫细胞基因修饰都属于免疫疗法（见链接“癌症免疫疗法”）。而霍普金斯大学试验的免疫疗法采用了“检查点抑制剂”，这类药物能够增强免疫系统最强“武器”——T细胞的杀伤力。在凡妮莎参与此试验之前，美国食品和药物管理局已经批准了4种检查点抑制剂用于治疗数种癌症。霍普金斯大学的研究人员正在寻找一种新的使用这种药物的方法，这种新疗法对特定类型的癌症患者来说效果非常好。在早期研究中，这种新疗法显现出超乎预期的效果，研究人员迫切希望通过临床试验来验证它的疗效。

2016年8月，凡妮莎拜访了霍普金斯大学的肿瘤专家黎氏容。黎医生告诉她，不是所有晚期结肠癌患者都有资格参与这项临床试验，研究人员正在寻找具有特定基因特征的人，而大约只有八分之一的结肠癌患者才符合这个要求。凡妮莎必须先接受基因检测，如果她的基因型符合需求，她就可以参与试验，否则她就只能再去寻找别的试验项目。

一周后，该研究项目的首席研究员亲自打电话通知凡妮莎，她的基因与临床试验的标准“完美匹配”，让她立刻去研究所签署相关协议，以尽快开始治疗。听到这个消息，凡妮莎喜极而泣。

免疫疗法的崎岖路

试验中使用的检查点抑制剂被称为“派姆单抗”，它是免疫疗法发展进程中的一个突破性成果。当然，所有的成果都建立在大量研究之上，癌症免疫疗法的相关研究早在100多年前就开始了。19世纪90年代，美国一位名叫威廉·科利的外科医生在查阅医学资料时发现了一个有趣的病例：一名油漆工脖子上长了一个肉瘤（恶性肿瘤），经过了3次手术，但每次切除后不久，肉瘤很快就又复发了。第4次手术失败后，这位患者还感染了链球菌，医生认为这么严重的感染肯定会使他丧命。然而出人意料的是，他不仅挺过了这次感染，而且连脖子上的肉瘤也基本消失了。

科利进一步挖掘，又发现了更多在链球菌感染后癌症缓解的病例。最终他得出一个结论——链球菌感染能够杀死癌细胞。他四处宣传这个观点，并以此理论为基础发明了一种治疗癌症的“灵丹妙药”——“科利毒素”。這种由灭活的酿脓链球菌和粘质沙雷氏菌混合而成的“药物”在20世纪早期曾被广泛使用，但其有效性和安全性都不太让人信服。随着化疗和放疗技术的进步，科利毒素渐渐被淘汰。

到了20世纪70年代，科学家们才发现“感染抗癌”的关键：杀死癌细胞的并非某种感染，而是因感染被激活的人体免疫系统。在健康的人体内，当免疫系统检测到异物时，就会激活T细胞。这种“异物”可能是病毒、细菌等病原体，也可能是移植的器官，甚至是游离的癌细胞。人体细胞在分裂、分化过程中不可避免会发生突变，一些细胞可能因此产生癌变，但免疫系统常常能在癌变细胞形成癌瘤之前就消灭它们。

当科学家们认识到免疫系统的抗癌潜力后，他们就开始寻找利用这种潜能的方法，希望能开发出一种比化疗副作用小的肿瘤疗法。化疗药物通常对人体有一定毒性，有加重病情的可能。而基于自身免疫系统的疗法则可能具有较小的副作用。美国国立卫生研究院国家癌症研究所的科学家曾开发出一种免疫疗法：从癌症患者体内提取白细胞，用一种被称为“白细胞介素-2”的成分将细胞激活，再把激活后的白细胞回输到患者体内，使他们的免疫系统具有更强的抗癌能力。

1985年，美国食品和药品管理局批准将白细胞介素_2用于治疗成人的转移性黑色素瘤和肾癌。但是，几十年来，免疫疗法一直处于边缘地带，绝大部分癌症患者还是在接受常规的化疗和放疗。关于癌症免疫疗法的研究大多停留在动物实验阶段，很少有相关疗法能获得进入市场的机会。这令该领域的研究者们有些沮丧，但也使他们更加团结，因为，他们如果不通力合作的话，这个领域就没有任何希望了。

阻断检查点

为了加深这种合作关系，来自6个机构的免疫疗法研究人员还组成了一个名为“检查点”的乐队，在美国临床肿瘤学会年上进行表演。这支乐队的口风琴手阿利森是检查点抑制剂研究的先驱者。他首次证明，阻断“细胞毒性T淋巴细胞抗原-4”（CTLA-4）检查点可以使免疫系统产生抗肿瘤反应。

苏珊·托帕利安是约翰霍普金斯大学的肿瘤专家，她致力于阻断免疫检查点受体“编程死亡-1”（PD-I）以及触发它的蛋白质PD-L1和PD-L2的研究。2012年，在美国临床肿瘤学会年会上，托帕利安分享了一些备受期待的发现。在PD-I抑制剂——派姆单抗的试验中，296名受试者中有很大比例显示出“完全或部分反应”，包括28%的黑色素瘤患者、27%的肾癌患者和18%的非小细胞肺癌患者。这些受试者都患有晚期癌症，而且其他治疗方法对他们没有什么效果。但这一试验结果很惊人。在参与试验前，许多受试者已经被医生判定离死亡只有几周或几个月的时间。而在接受了派姆单抗治疗后，三分之二的患者病情得到缓解，且改善作用至少持续了一年。当天就有美国媒体报道称，检查点抑制剂“可能是肿瘤学领域最令人兴奋的临床和商业机会”。

总体来说，试验结果令人满意，但托帕利安还是有一个不解之处。在试验中，她发现一些患者对派姆单抗的反应比其他患者要大得多，这种差异在结肠癌患者中尤其明显。在试验中，托帕利亚和她的同事用派姆单抗对33名晚期结肠癌患者进行了治疗，其中32人没有对药物产生任何反应，但仅有一个病人的肿瘤明显减小。面对1例成功、32例失败的结果，许多研究者可能会认为这种药物对晚期结肠癌毫无用处。但托帕利安一直在想，那个肿瘤减小的病人身上究竟发生了什么？

托帕利安把她的疑惑告诉了该领域的其他学者。这时，一位癌症遗传学家问：这名患者的肿瘤是否是高MSI？MSI是指“微卫星不稳定性”，高MSI评分表明肿瘤细胞在DNA校正系统中有缺陷。当该系统正常工作时，它就会排除在DNA复制过程中发生的错误。如果校正系统有问题，大量的突变会在肿瘤细胞中累积。从免疫的角度来看，高的“突变负荷”可能是有益的，因为它会使免疫系统更容易识别为外来的细胞——就好像肿瘤细胞有一个“打我”的标记。

托帕利安询问了这名患者的主治医师，果然，其肿瘤的MSI指数确实很高。这让她一下子找到了方向。研究人员进一步证实，被称为“高MSI”的基因图谱使肿瘤对检查点抑制剂的反应异常灵敏。在所有的晚期实体肿瘤中，只有大约4%是高MSI，但由于美国每年大约有50万人被诊断为晚期癌症，这意味着大约有2万患者能从这种药物受益。这种基因图谱在子宫内膜癌中最为常见，高达25%；在其他癌症，如胰腺癌和乳腺癌中，这种基因图谱相当罕见；结肠癌在中间范围内，大约10%到15%的结肠癌都是高MSI。

幸运的是，凡妮莎就是高MSI型肿瘤患者。派姆单抗在她身上起到了很好的效果，经过一年半的治疗后，凡妮莎的肿瘤已经缩小了66%。她现在的状态还称不上很健康，她仍然很容易疲劳，以前化疗引起的神经损伤影响了她的行动能力，她的双腿像陷在沙子里一样难以移动。尽管如此，她还是感到很幸福，因为她还活在人世，她所爱的人都在身边。

未来可期

2017年5月，美国食品和药物管理局批准了托帕利安等科学家开发的免疫疗法，即用PD-I抑制剂治疗高MSI型肿瘤。其实派姆单抗在几年前就上市了，当时仅被批准用于治疗黑色素瘤等几种癌症。2015年，美国前总统卡特使用了派姆单抗，治愈了转移性黑色素瘤。而新疗法的批准意味着，派姆单抗成为第一种被批准用于治疗具有特定基因特征的肿瘤的药物，可用于任何来源的肿瘤。这代表着癌症治疗模式的重大转变。

免疫疗法有望成为治疗多种癌症的标准。派姆单抗的成功迫使肿瘤学家开始重新思考临床肿瘤学的基本原则：手术是否应该是第一道治疗，还是应该在像派姆单抗这样的药物之后。同时也有专家认为，药物起效并不代表一定能完全治愈癌症，我们必须正确看待检查点抑制剂的作用，过度宣传这种疗法的效果是不理智的。

這种免疫疗法也会产生令人不安的副作用。当检查点系统被抑制时，T细胞可能会将患者体内健康的细胞识别为入侵者并攻击它们。常见的副作用包括皮疹、甲状腺炎或甲状腺功能减退等。当出现这种情况时，医生会暂时停止免疫疗法并通过类固醇来缓解这些症状。然而，免疫系统的反应有时会过于强烈，导致严重的炎症，甚至引发风湿性关节炎、银屑病或糖尿病等病症。而且这些不良反应有时会毫无预兆地突然爆发，甚至可能在免疫疗法停止几周后发生。

这类免疫疗法的另一个问题是，目前市面上的6种检查点抑制剂药物只适用于2个检查点分子，即CTIA-4和PD-1。但是T细胞表面至少有12种“加速”分子和12种“刹车”分子，再加上不同类型的肿瘤和每个患者之间都存在差异，这意味着有很多可能性都还没有被研究过。

目前有超过1000个免疫疗法试验正在进行中，其中大部分项目是由制药公司推动的。试验中的药物大多是现有专利药物的各种变体，鲜有学术创新。美国政府在2016年发起了“癌症登月计划”，希望通过建立一个由公司、医生和研究中心组成的全球免疫疗法联盟来简化这项研究。然而，如何合理分配人力和物质资源是一个令人头疼的问题。

硅谷企业家肖恩·帕克正在尝试一种更加开放的合作方式。他认为，分享信息对于推动免疫疗法向前发展是至关重要的。2016年，他创办了帕克癌症免疫疗法研究所，该中心与其他几家癌症研究机构达成协议，研究人员的工作相互独立，同时又能共享很多信息。

帕克研究所的首席执行官布鲁斯通是一位免疫学家，他参与过1型糖尿病的研究，并研究了器官移植的免疫耐受能力。基于对免疫系统如何产生反效果的理解，他一直致力于寻找能激活T细胞而又不会引起危险的副作用的方法。他称免疫系统是“一个智能的技术平台，让我们能够解码，并最终利用它来战胜癌症”。与科学家过去在癌症治疗中尝试过的静态、“暴力”的攻击不同，免疫系统的动态作用能使肿瘤逐渐消减。

托帕利安也将大型数据库视为免疫疗法未来的关键部分。通过數据库，医生和研究人员可以将肿瘤活检的数据与患者的临床特征联系起来。例如，他们的年龄有多大？在活检前他们接受了多少其他治疗？数据库也可以在肿瘤的DNA测试、免疫标记或代谢标记中进行链接。托帕利安的设想是，所有这些来自单一肿瘤标本的数据都可以通过电子方式进行整合，并供所有研究人员查看。

与此同时，托帕利安还在与霍普金斯大学的遗传学、代谢、生物工程和其他领域的专家合作。她的一位同事西尔斯正在研究结肠的生物膜（在结肠中生长的细菌菌落，它既能促进又能预防肿瘤的生长）。西尔斯正在研究一种特殊的“肿瘤微生物环境”如何影响患者对癌症免疫疗法的反应。

有肿瘤专家认为，免疫系统是世界上最具体、最强大的杀伤系统。T细胞有惊人的多样性，有15种不同的杀死细胞的方法。免疫系统的基本特性使其成为完美的抗癌工具。但要想充分利用人体免疫系统来抗癌，还需要各个领域专家的共同努力。只有从不同的角度出发，把一片片“拼图”拼在一起，才能了解复杂的人类免疫规律，推动免疫疗法发展。

癌症免疫疗法

癌症免疫疗法是通过调动人体免疫系统来杀死癌细胞的治疗方法。目前，癌症免疫疗法主要有以下几类：单克隆抗体、检查点抑制剂、癌症疫苗和CAR-T细胞疗法等。

治疗性癌症疫苗

治疗性癌症疫苗是癌症免疫疗法的一种，与通常意义上的疫苗不同，它不能阻止一个人患癌，而且每一种疫苗都必须定制。但就像任何疫苗一样，它能召唤免疫系统去攻击一个危险的“敌人”，因此它也属于癌症免疫疗法的一种。

癌细胞上分布着不同于健康细胞的特殊蛋白（抗原），当免疫系统侦测到这些特殊抗原时，就会激活一系列杀伤性细胞，开始对癌细胞进行清除。常规的癌症疫苗制作方式是：提取患者体内的癌细胞，分析其表面蛋白质的突变，找到最可能激活免疫反应的抗原，然后提取相应的抗原回输到患者体内。

在2017年发表的一项研究中，哈佛大学的研究人员用20种新抗原对6位黑色素瘤患者进行了治疗，并获得了良好反应。其中一名患者在2012年经手术切除了左臂上的黑色素瘤。两年后，癌症又复发了，并有很高的转移风险。她没有接受化疗或放疗，而是参加了癌症疫苗的试验。经过两年半的治疗之后，她的肿瘤消失了。在这项研究中，另外3名患者也是类似的情况，还有2位患者则是经过疫苗与检查点抑制荆的综合治疗消除了肿瘤。

在德国科学家进行的另一项研究中。13名刚进行过手术的黑色素瘤患者参与了试验。其中5人在疫苗制作好之前就已经复发，但是其中2人在接受疫苗治疗的过程中，肿瘤明显萎缩，3人在开始使用检查点抑制剂药物后，病情完全缓解。另外8位患者在治疗1年多后没有复发。

值得注意的是，在以上两项研究中，没有一个受试者出现疲劳、皮疹、流感样症状等常见的不良反应。在其他的免疫疗法的治疗过程中，这些自身免疫并发症比较常见，而癌症疫苗只促进针对特定癌细胞抗原的免疫细胞的产生，因此对身体中的健康细胞影响很小。CAR-T细胞疗法案例

44岁销售代表帕迪拉饱受非霍奇金淋巴瘤的折磨，他经历过两次手术和其他治疗，希望它不会再次复发。然而有一天，他开车时感觉安全带在脖子上压得很紧，他知道自己所担心的事情还是发生了。帕迪拉的一个淋巴结肿大到高尔夫球的大小。癌症第三次袭来，常规的治疗方案对他不再有效。帕迪拉感到十分绝望，直到他遇到了洛克，美国加州莫特癌症中心的一名肿瘤学家。

洛克正在研究一种叫作“嵌合抗原受体T细胞疗法（简称CAR-T细胞疗法）”的实验性疗法，在这种疗法中，患者自身的免疫系统细胞在基因上得到增强，以对抗癌症。研究人员首先从帕迪拉的血液中提取了T细胞，然后将一种新的基因插入到这些细胞中，使它们产生新的表面受体。以识别淋巴瘤细胞上的特定蛋白质。医生们把这些“定制”的T细胞输回帕迪拉的血液中。

疗效令人惊喜，帕迪拉脖子上的肿瘤在两周内就缩小了。一年后，肿瘤仍然没有复发。帕迪拉开心地以与家人旅游的方式进行了“周年纪念活动”。参与这项研究的101名患者中，约有一半的患者病情完全缓解。成功率是现有治疗方法的4～5倍。美国食品和药物管理局在2017年10月批准了这一治疗方案，用于某些类型的B细胞淋巴瘤。

但这种疗法并非没有风险。就目前而言，这种疗法仅适用于经过至少两种其他形式的治疗而失败了的患者。就像其他形式的免疫疗法一样，它也会产生危险的副作用，如神经损伤等。在试验中，有3名患者死于严重的“细胞因子释放综合征”：激活的白细胞会大量释放被称为细胞因子的蛋白质，过多的细胞因子可造成危及生命的严重炎症，这是非常危险的情况。

不过，在通常情况下，这种综合征是可逆的。例如，帕迪拉就经历了高烧和暂时性失忆，但他在大约两周后恢复了正常。对怕迪拉而言，冒这种风险是值得的。

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