独辟蹊径做科研

专家简介：

主鸿鹄，现任北京大学人民医院、北京大学血液病研究所副主任医师，兼任中华医学会血液学分会青年委员会委员、《国际输血及血液学杂志》编委。2007年毕业于北京大学第二临床医学院，获博士学位。曾先后主持或参加国家自然科学基金面上项目、国家科技部863项目6项。近5年来，作为第一作者发表论文14篇，其中SCI论文8篇，合计影响因子为93.838。2013年至今作为第一作者在国际医学顶级杂志《N Engl J Med》（影响因子51.658）、肿瘤领域顶级杂志《J Clin Oncol》（影响因子18.03）、血液专业顶级杂志《Blood》（影响因子9.06）发表论文。多次受邀参加参加国内外学术会议，并作大会报告。科研成果曾获得北京市科委“2013年首都十大疾病科技攻关创新型科技成果”、第4届亚太血液联盟BTG会议最佳论文摘要奖等。

从20年前徐州医学院附属医院血液科的一名普通住院医师，到今天北京大学人民医院的一位血液学专家，主鸿鹄在他钟爱的血液学研究领域开拓创新，不懈求索，描摹了一段闪着独特光芒的人生轨迹。

恩承贤师，投身血液学

说起从医之路，主鸿鹄告诉记者：“我老家是江苏徐州，本科读的是徐州医学院，毕业后就分配到了徐州医学院附属医院血液科。但是，按常规工作两年多以后，我发现自己必须要做出点什么来，才能在单位找到一点自己的位置。”

他把那时的自己称为“一个刚毕业的小兵”。然而，就是这“小兵”身上蕴藏着巨大的能量。他不仅在临床上找到了自己的位置，不断地崭露头角，还考上了徐州医学院的硕士。顺利毕业后，他又再次求学，考入了北京大学第二临床医学院，拜在了陆道培院士门下。

主鸿鹄深情地回忆道：“陆院士虽然工作很忙，但是他总是尽量抽时间给予学生更多的指导和帮助。他对待病人，总是能帮就帮，绝不会有任何架子，专业素养非常高，这都使我受益匪浅。特别是他虽然已经快80岁了，但是看问题目光深远，对业务精益求精的不懈追求和独特的创新思维，很少有人能够超越。这都潜移默化地影响着我的科研、工作，乃至人生。”

他还特别提到，“陆院士最令人钦佩的还是解决临床实际问题的能力。在临床上应用实验室中的理论帮助病人看病，在实验室里回答临床上出现的问题，通过临床和实验的良好结合，二者互相促进。”实际上，正是在这种思想的启发下，主鸿鹄选择了科研与临床并重的道路，毕业后进入了北京大学人民医院。

平台助力，团队是关键

2006年，作为徐州医学院定向培养的博士生，刚刚毕业的主鸿鹄本该回到医学院去工作。但是，一心要为我国血液学发展贡献力量的他清楚地看到：北京大学人民医院是一个非常好的平台。为此，他克服了家里的困难，选择了勇往直前。

正如他所愿，北京大学人民医院给了他一个发挥自己的广阔舞台。“我们的黄晓军所长，对我来说亦是师兄，亦是老师。他不但对我的工作给予了极大的支持，同时还在具体的工作上给了我很大帮助。他逻辑思维特别强，我的文章常常经他一步一步修改、提炼而得到大幅提升。黄晓军所长对我事业的发展起到了最为关键的作用，成为我永远学习的榜样。”主鸿鹄说。

“有一次，我告诉他，自己的一篇论文他不知不觉改了5次。他竟笑着说‘都留着，今后我写回忆录的时候用得上。’”这种关心和帮助，不仅让主鸿鹄进步，更让他内心感到难以言说的温暖。

人最难得的就是对自身的定位。其实，主鸿鹄非常清楚，在血液学领域，要说优势，在他身上，就是既熟悉临床，又懂得科研。但是，要真正发挥自己的优势，更多的还是依赖团队。“我们的团队很强大，实验室技术平台也很全面，每个人方向又有所不同，都有自己能够发挥能量的位置，所以每个人都是干劲十足。”

独辟蹊径，走上最前沿

“我最大的愿望，就是借助国际上最先进的知识和理念，立足中国特有的药物，开展血液学的研究。”主鸿鹄目标十分明确。

近年来，主鸿鹄致力于急性髓性白血病（AML）的分子诊断和个体化治疗研究，重点研究具有特殊分子标记的AML，包括急性早幼粒细胞白血病（APL）、t（8；21）AML， NPM1突变AML（NPM1+AML）。通过分子诊断/分子监测和相关基础研究，对AML进行危险分层，推动个体化治疗模式的开展，取得了不俗的成绩。

——在前人基础上，奠定了口服砷剂作为APL一线治疗的循证学基础，并在国际上率先发现砷剂耐药的基因新突变。

APL是一种特殊类型的AML，临床以出凝血异常为突出表现，具有特殊染色体异常t（15；17），从而形成PML/RARA融合基因，其蛋白产物导致早幼粒细胞无法正常分化成熟，是其发病的主要分子机制。维甲酸和亚砷酸作为分子靶向性药物，分别针对APL致病蛋白PML/RARA上的RARA和PML部分，从而分别导致APL细胞发生分化和凋亡。这两种靶向性药物的出现，使得APL已经从一个死亡率极高的疾病成为一个不需要移植就可根治的疾病（总体根治率>90%）。

国内外多项研究证实：两个靶向性药物（维甲酸和亚砷酸）联合作为APL一线治疗可以获得高达95%的长期生存率。临床应用的亚砷酸需要静脉输注，在APL整个治疗过程中需要长期输液治疗（2～4年），严重影响病人的生活质量。如果口服砷剂能够替代静脉砷剂，病人有可能不需要住院而在门诊接受治疗，这将会大大提高病人的生活质量并减少医疗费用。

主鸿鹄近年来对口服砷剂治疗APL进行了系列研究。因为APL具有特异性PML/RARA融合基因，是一个理想的分子诊断和靶向性治疗疾病模型。实验室研究人员于2004年利用实时定量PCR方法建立了定量检测PML/RARA融合基因的方法，为开展口服砷剂治疗APL的临床研究提供了良好的分子诊断和监测平台。

为了回答口服砷剂是否可以替代静脉砷剂的问题，在上海血液病研究所陈竺和陈赛娟院士的支持和协调下、黄晓军教授的牵头组织下，主鸿鹄博士作为具体执行人于2007年在国际上率先进行口服砷剂和静脉砷剂比较的多中心、随机对照、非劣性、III期临床试验，并证实在维甲酸、砷剂、化疗治疗初诊APL情况下，口服砷剂完全可以替代静脉砷剂，该研究成果发表在国际肿瘤学权威杂志《J Clin Oncol》上，是目前我国血液学工作者在APL临床研究方面发表的影响因子最高的论文，该项研究工作在2012年12月美国血液学年会获得口头报告、2013年2月获得第4届亚太血液联盟BTG会议最佳论文摘要奖、2013年11月获得北京市科委“2013年首都十大疾病科技攻关创新型科技成果”、2014年被《中国急性早幼粒细胞白血病治疗指南-2014》引用而改变了指南。目前，这项研究成果已经推广到国内多个中心应用。相信随着《中国急性早幼粒细胞白血病治疗指南-2014》发表，国内更多单位将会应用该方案。

砷剂作为根治APL最强效的分子靶向性药物，如果砷剂耐药无疑严重影响病人的生命。因此对砷剂耐药的机制研究具有重要临床和科学意义。砷剂的作用靶点直到2010年才得以认识，陈竺和陈赛娟院士课题组和法国Hugues de Thé教授课题组分别在《Science》和《Cancer Cell》发表文章，通过细胞系体外证实砷剂直接结合到PML/RARA蛋白上的PML-B2区的C212/C213，如果该氨基酸发生突变出现砷剂耐药。但是上述突变没有在临床砷剂耐药病例中验证。日本学者Emi Goto在2例砷剂耐药病例上发现了A216V和L218P突变。在黄晓军教授的大力支持下，主鸿鹄作为主要研究者于2012年开始对35例APL复发病人进行了研究，发现13例砷剂耐药病例，通过对PML/RARA基因直接测序发现了9例病人存在PML基因突变，除了验证了日本学者的发现（3例出现A216V突变）外，他们在国际上首次发现4个新的PML突变A216T 、S214L、L217F和S220G，并提出砷剂耐药时PML突变存在一个“突变热点区”（C202-S220）的概念，出现PML突变发生砷剂耐药的病人死亡率极高。该研究不仅通过临床病人验证了既往体外研究的结果，同时完善了砷剂耐药时PML突变位点的认识，同时通过检测PML突变为临床砷剂耐药病人的治疗选择提供指导。鉴于上述研究具有重要的科学和临床应用价值，该项研究工作于2014年5月8日发表在国际医学顶级杂志《新英格兰医学杂志》以Letter接受。

上海血液学研究所，上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科糜坚青教授、陈赛娟院士评价认为：“复方黄黛片作为中国原创且使用方便、价格相对便宜的口服治疗APL的靶向药物，显示出广大的应用前景，不仅仅是在中国，而且在国际上，和价格昂贵的ATO静脉注射药相比，都显示出了独特的优势；尤其需指出的是，对第三世界的发展中国家，口服复方黄黛片更显优势，让全世界患者，无论贫富都能享受到中国转化医学研究成果对人类健康事业的重大贡献。”

——揭示了NPM1+AML特征性免疫学标记的异质性，发现了CD34是其预后不良的新分子标记，为该病的个体化治疗提供了依据。

NPM1+AML是近年来新认识的一个AML亚型，是最常见的AML类型（约占1/3），其预后相对较好（不同时伴有FLT3-ITD），最新WHO分类已经把NPM1+AML作为一种新的推荐亚型。尽管对该型疾病的诊治取得了较大进展，关于NPM1+AML的免疫分子标记以及其起源仍不明确。另外，部分病人经过积极治疗仍出现复发，需要进一步寻找新的预后相关的标记，采取个体治疗，有可能进一步提高疗效。

主鸿鹄首先对NPM+AML的免疫学标记进行了分析，通过对160例NPM+AML和178例非NPM1+AML病人的免疫表型的差异性研究，发现非NPM1+AML中78.2%白血病细胞为表达CD34；然而NPM1+AML只有2.1%白血病细胞为表达CD34（主要为CD38-），而97.9%的白血病细胞不表达CD34（主要表型为CD34-/CD38+），并且发现粒系分化白血病（M1/2）和单核分化（M4/M5）具有不同的免疫表型特征，丰富了国际上对于NPM+AML的免疫表型的异质性的认识。同时，他对NPM+AML病人的预后异质性也进行了分析研究，并在国际上率先提出CD34分子表达是NPM1+AML独立的预后不良因素，为该病的危险分层和个体化治疗提供了新标记。

“NPM1+AML的白血病细胞上CD34表达为何下调？我们提出科研假说‘NPM1突变是NPM1+AML白血病细胞CD34下调的主要机制而非细胞分化成熟所致，NPM1+AML病人CD34表达者预后差的机制主要是由于CD34+中主要含有LSC，而LSC细胞数量的多少和预后相关’。”主鸿鹄这样说。实际上，由他领衔的这项研究工作得到了2013年度国家自然科学基金的资助。

天高海阔，心系全天下

目前，主鸿鹄依然忙碌，为了更多患者的康复。他正在积极推广一种白血病新的治疗方案，并且效果不错。

据他介绍，t（8；21）AML是一种特殊类型的急性白血病，国际权威指南NCCN和欧洲ELN专家共识均把该类型白血病划分到预后良好组，首选大剂量化疗治疗，而异基因造血干细胞移植作为二线选择。但是他和研究团队回顾分析了国内外文献并结合自身的临床实践，发现该类型疾病的预后具有很大的异质性。如果仅依赖大剂量化疗，国外的研究显示远期（5～10年）复发率约40%而生存率不到50%，而国内报道的存活率更低（<40%）。而患者一旦复发预后极差，生存率通常小于15%，因此亟待需要早期识别高危复发患者、并采取更为有效的治疗，才可能提高该类型患者的生存率。

鉴于国际上缺乏利用MRD指导下进行个体化治疗的临床研究，申请人参加并具体负责开展了一项前瞻性多中心临床试验，利用定量PCR动态进行监测RUNX1/RUNX1T1分子，建立新的危险分层体系。研究结果显示，通过危险分层治疗后5年复发率为15%，5年总体生存率达到82.7%，达到了目前国际最好的疗效。通过亚组分析发现，异基因造血干细胞移植比大剂量化疗能显著改善降低高危组患者的复发率而提高生存率，而对低危组患者未能显著降低复发率反而因移植相关死亡导致生存率下降。低危组病人接受大剂量化疗组的复发率仅为5.3%而无病生存率达到94.7%。多因素分析显示微小残留病和治疗选择是影响复发和生存的独立的预后因素。这一研究发表在血液学权威杂志《Blood》上，并在2012年12月召开的美国血液学年会获得口头报告，随后国际著名血液学家Hourigan教授在《Nat.Rev.Clin.Oncol》上综述文章中引用了他们的工作，2013年12月美国血液学年会上继续教育内容上亦引用了他们的工作。目前，这项研究成果已经转化为北京大学血液病研究所的常规治疗，正在国内其他中心进行推广中。

尽管已经取得很多成绩，主鸿鹄并不满足，他的理想是实现不化疗、不输液、仅用2个口服药物（维甲酸和复方黄黛片）就能根治急性早幼粒细胞白血病，同时提高病人的生活质量、降低医疗费用。已经有部分病人接受了这种新的治疗方法，初步的研究结果令人鼓舞。

主鸿鹄热爱科研，可是他深知，科研是为了临床，为了患者。作为医者，他也有无助的时候。“对患者的人文关怀也很重要。这么多年，我总是想着自己要换个角度看问题。如果我是一个病人，我想要怎样的关心和关爱。”主鸿鹄说，“首先要态度好。患者病情严重时，你一出手就能解决问题，那是最好的。如果治不好，也要关心病人。告诉病人你都为他做了哪些工作，包括查阅资料，科室讨论，乃至你内心里同病人一样的着急和焦虑。”病房里，他常常会拍拍病人的肩膀，给他们鼓鼓劲，主鸿鹄说，这都是他跟患者之间的“沟通”。因为这样做，他跟患者之间没了矛盾，多了了解和理解。

谈及成绩，主鸿鹄坦言，任何成绩的取得，绝不是一蹴而就，需要的是长期的积累和坚持。因此，他把目光锁定在当下，锁定在每一项具体的工作。就像勤劳的农民，洒下一粒粒希望的种子，耐心的浇水、施肥。而收获，正在不远的金色秋天等待着他。

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