自噬与卵巢癌的研究进展

摘要：细胞自噬（autophagy）是将细胞内受损、变性或衰老的蛋白质以及细胞器运输到溶酶体进行消化降解的过程。近期研究发现自噬不仅对细胞内自我平衡调节起着重要作用，而且在肿瘤的发生发展中起着双刃剑的作用。研究自噬的分子机制以及自噬与卵巢癌的关系对卵巢癌防治有重大意义。

关键词：自噬； 卵巢癌； 治疗

卵巢癌是一个致命性的疾病，在妇女肿瘤死亡率中排在第五位，而在妇科肿瘤中排列第一[1]。早期诊断的困难，休眠期的持续以及药物的抵抗使得肿瘤复发，这些都是高死亡率的主要原因[2]。在近30年来医学界在这一领域都没有取得重大的进步[3]。目前很多研究都认为休眠期的发生以及放化疗的抵抗是由于肿瘤细胞自噬机制失常所导致的，所以调节这一过程的蛋白被认为可以作为抗肿瘤的治疗靶点[4]。

1 自噬

自噬（autophagy）是在1962年Ashford和Porter发现细胞内有"自己吃自己"的现象后提出的。人体中生理和病理生理过程如生长发育、成熟老化和感染性疾病均存在自噬性降解[5，6]，提示自噬是细胞的一种保护机制。但有研究发现在某些环境下如大量细胞损伤时，尤其是在细胞凋亡机制受到抑制时，自噬表现为与细胞死亡相关。因此，自噬是否具有程序性死亡机制仍存在争议

自噬分3种类型：大自噬、小自噬和分子伴侣介导的自噬。自噬体的形成过程包括七个独立的步骤：诱导或者是降解物的选择或者包装；聚集；分隔膜的延伸；自噬体形成；与溶酶体融合形成自噬溶酶体；内容物的降解；以及代谢物质的释放再循还[5]。致癌基因和抑癌基因可以影响自噬通路，自噬的变化在肿瘤发生恶变过程中起着重要作用。肿瘤细胞可以看作是一个器官，实体肿瘤尤其是肿瘤的中心部分没有足够的血供，成为一个缺氧和营养缺乏的区域，形成了一个代谢压力的微环境。饥饿加速自噬的发生，补充缺少的营养物质能增加肿瘤细胞生存的机会，研究推测在这个阶段抑制自噬可以阻止肿瘤的发展。但也有研究发现在凋亡存在的情况下，自噬具有抗肿瘤性，可以限制更进一步的基因组损伤导致更多的侵袭性肿瘤的发生[7]。

2 自噬在卵巢癌中的研究进展

卵巢癌为女性常见病，死亡率高，分子靶向治疗药物较少，研发高效低毒的靶向新药意义重大。细胞自噬维持着细胞内稳态和生长，可能成为抗癌药物作用的关键靶点。

诱导自噬的产生可以增强某些药物对肿瘤的治疗效果，如康普立停可以诱导自噬的产生治疗结肠腺癌[8]。紫檀芪能同时诱导乳腺癌细胞中凋亡，细胞周期阻滞和细胞保护性自噬[9]。同时自噬抑制剂氯喹和其类似物羟化氯喹也显示其具有治疗癌症的潜在能力，甲硫蒽酮有诱导干扰溶酶体作用和抑制自噬诱导凋亡的作用[10]。

包括卵巢癌在内的很多恶性肿瘤常用的基础化疗方案都是以顺铂为主，张石云等研究发现顺铂干预卵巢癌SKOV3细胞后，自噬率和凋亡率均增加，自噬蛋白Beclin1，LC3-Ⅱ和凋亡蛋白caspase9，caspase3表达均增强，顺铂不仅可诱导卵巢癌SK-OV3细胞凋亡，而且可诱导卵巢癌SKOV3细胞自噬性死亡[11]。 张洁等也发现顺铂作用下， 卵巢癌耐药细胞A2780/DDP的自噬活性明显增强，而敏感细胞A2780自噬活性无明显增强。顺铂诱导耐药卵巢癌细胞发生凋亡的能力较亲代敏感细胞降低，在其发生过程中，反应性自噬活性增强可能与其顺铂耐药性的形成有关，提示对肿瘤细胞的自噬水平进行监测及调控可能为逆转卵巢癌铂耐药提供新的思路[12]。

ARHI（Aplasia Ras homolog member I ，DIRAS3）是抑癌基因，它可以下调60%的卵巢癌发生，在正常生理情况下DIRAS表达可以抑制增殖，降低死亡，诱导凋亡。Lu等研究发现DIRAS3可以调节自噬起始复合物（autophagosome initiation complex， AIC），并且诱导经过化疗后营养匮乏区域的幸存卵巢癌细胞发生自噬[13]。

沈扬等用免疫组化法检测良性卵巢肿瘤、交界性卵巢肿瘤及上皮性卵巢癌组织的微管相关蛋白LC3和自噬基因Beclin1表达，结果显示良性肿瘤组以及交界性卵巢肿瘤组LC3和Beclin1的阳性率都明显高于上皮性卵巢癌组。LC3和Beclin1在上皮性卵巢癌中的表达下调，自噬活性的改变可能与上皮性卵巢癌的发生、发展相关 [14]。邓琦程等也发现正常卵巢组织和良性卵巢肿瘤中Beclin1和Atg5的mRNA和蛋白表达明显高于上皮性卵巢癌组织， Beclin1和Atg5在上皮性卵巢癌组织中的表达下降，上皮性卵巢癌发生、发展可能与自噬相关基因Beclin1和Atg5自噬活性的抑制有关[15]。王福萍等也认为上皮性卵巢癌发生、发展可能与自噬相关基因Beclin 1自噬活性的抑制有关[16]。衡晓洁等发现小豆蔻明（Cardamonin，CAR）能够抑制SKOV3细胞增殖，诱导细胞自噬，促进细胞凋亡。CAR有望成为卵巢癌药物治疗的先导化合物[17]。拓扑替康对卵巢癌OVCAR3细胞有显著抑制作用并能够诱导其发生自噬，诱导自噬性细胞死亡可以提高拓扑替康对OVCAR3细胞的抗肿瘤作用[18]。 紫杉醇可诱导体外对人卵巢癌细胞株HO-8910发生自噬。其作用机制可能与上调自噬相关基因表达和抑制自噬负调控PI3K-Akt信号转导通路有关 [19]。

但是也有研究发现诱导自噬在卵巢癌中必不只有保护性作用，抑制自噬也有对卵巢癌的发生发展以及治疗有重要作用。Wang等研究发现自噬在卵巢癌治疗中对顺铂的抵抗起着重要作用，研究发现ERK诱导的自噬可以导致顺铂耐药发生，提示我们可以通过抑制自噬机制来克服顺铂的耐药性[20]。吴小华等认为卵巢癌DDP耐药性的形成可能与自噬水平增高有关，抑制细胞自噬可以增强卵巢癌细胞耐药株SKOV3/DDP细胞对顺铂（cisplatin，DDP）的敏感性[21]。

3 结论

自噬作为细胞内的降解系统，保持细胞内的平衡调节，是低等真核生物分化所必须的，并且在哺乳动物生长发育过程中保持生长增殖的作用。自噬既可以促进肿瘤细胞生存又可以促进其死亡，自噬不仅与肿瘤的基础研究有关，而且和临床治疗密切相关。大多实验研究认为自噬是细胞保护性机制，但也有许多研究证明在某些特定的环境下尤其是凋亡被抑制的情况下，自噬是死亡的前奏。在卵巢癌中诱导自噬可以促使肿瘤细胞死亡可以增加化疗药物的敏感性，同样抑制自噬也可以有增强治疗的效果。因此研究自噬机制和自噬体形成给疾病的治疗带来了巨大的潜力。

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编辑/许言

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