IP—10的研究进展及在结核诊断中的价值

摘要：IFN-γ 诱导蛋白10 （ IFN-γ inducible protein 10，IP-10） 是属于CXC 类的趋化因子，主要由IFN-γ诱导产生。I它的生物学功能包括募集中性粒细胞，促进多种细胞因子分泌，它还能抑制部分肿瘤生长。其中募集中性粒细胞的作用尤为明显。它诊断活动性肺结核的敏感性与特异性均高于干扰素，特别是对于免疫功能受损者，多项研究提示IP-10 的诊断结核性胸膜炎的效能与IFN-γ 相近。IP-10 在各种疾病中，特变是在结核诊断中发挥了一定的作用，但其具体机制需进一步研究阐明。

关键词：IP-10；结核；诊断

IFN-γ 诱导蛋白10 （ IFN-γ inducible protein 10 ，IP-10） 是属于CXC 类的趋化因子，由IFN-γ诱导产生。活化的成纤维细胞、单核巨噬细胞、内皮细胞和各种淋巴细胞等30 多种细胞都可以产生IP-10。它的生物学功能包括募集中性粒细胞， 促进多种细胞因子分泌，它还能抑制部分肿瘤生长。其中募集中性粒细胞的作用尤为明显。感染性疾病如结核病、病毒性肝炎等、1 型糖尿病等内分泌系统疾病1 型糖尿病、以及恶性肿瘤等均发现这种趋化因子的作用与参与。本文就IP-10在各种疾病中的作用，特别是对结核病的诊断价值进行综述。

1 IP-10 及其受体的结构与来源

IP-10 （ interferon-inducible protein-10 ）是1985年Luster等在研究IFN-γ诱发的免疫应答时从U937细胞中克隆到的，由于N端的2个半胱氨基酸残基被一个非保守性氨基酸残基分割，它被归类于CXC趋化因子。77 个氨基酸残基组成了IP-10， 4个保守的半胱氨基酸残基组成了它的一级序列。CXCR3是IP-10的受体，它属于一种G蛋白偶联的七亚单位穿膜受体，研究显示它的配体是CXCL10 / IP-10、6Ckine、CXCL11 / I-IAC和CXCL9 /Mig[1- 2]。IL-2和IL-10调节CXCR3 在嗜酸性粒细胞中的表达。陈瑜等[3]研究发现在蛋白水平和mRNA水平上， CXCR3在胃癌组织和细胞系中均可以发现CXCR3表达。而经IFN-γ刺激后，IP-10和其它趋化因子水平上调说明，该受体参与了皮肤炎症的过程。不同系统及组织的各项研究证明，经IFN-γ诱导，人成纤维细胞、单核细胞、内皮细胞、肝实质细胞、角化细胞等各类组织细胞及免疫细胞都可不同程度地表达IP-10，但它并不趋化大单核细胞。

2 IP-10的免疫效应

IP-10可以趋化除中性粒细胞以外的多种炎症细胞如：淋巴细胞、单核细胞和NK细胞，由于趋化不同的细胞，IP-10表现出不同的生物学功能，如促进NK细胞介导的溶细胞作用主要选择性趋化表达CXC3受体的TH1细胞， 并且可促进Th1反应， 破坏Th2反应。IP-10的生物学作用并不局限于对细胞的趋化作用，它在效应T细胞的产生和交通中发挥重要作用，研究表明IP-10与以TH1型炎症反应为主的疾病存在密切的关系，这些疾病包括动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、结节病、病毒性肝炎等，TH1细胞可产生大量的IP-10，并且能被它的配体（IP-10 I-TAC，MIG、）激活，继而发生后续的免疫反应。IP-10可刺激活化的T细胞的定向迁移，尤其是TH1细胞， 活化IP-10可使初始的CD4T细胞向TH1极化。

3与肺结核的关系

经结核特异性抗原刺激后IFN-γ释放试验目前已作为结核体外感染诊断方法广泛应用。这种实验方法对于活动性结核及潜伏性结核都具有一定的敏感性及特异性。但对于免疫抑制患者，其敏感性降低。淋巴细胞和单核细胞均表达IP-10，它运送TH1细胞到具有CXCR3配体炎症区域，CXCR3mRNA只被T细胞表达并且IP-10只作用于淋巴细胞而对中性粒细胞无活性。因此对于IP-10能否替代干扰素或联合诊断肺结核的研究越来越多。对于IP-10在活动性肺结核（active tuberculosis），潜伏性结核latent tuberculosis）诊断中的敏感性，特异性的研究已成为热点。淋巴细胞在结核免疫中具有重要地位，而IP-10具有强大的趋化淋巴细胞的能力，因而在结核免疫中发挥重要作用。有研究发现经PPD抗原刺激后，在结核患者肺组织肉芽肿，胸腔积液，淋巴结中发现大量的IP-10。Morten[4]报道在与干扰素释放试验比较后发现：①活动性结核患者经结核特异性抗原刺激后，活动性结核患者体内IP-10高于健康人群。②应用IP-10，同样能够区分结核感染者与健康人群，对于干扰素释放试验阴性患者，其敏感性更高。③在未经抗原刺激的活动性肺结核患者中，血清中IP-10的含量增高。这个结果显示IP-10可能能够区分结核活动性结核与潜伏性结核。但需要进一步的研究。

在儿童结核诊断中目前仍存在许多问题，这是因为结核感染同儿童普通感染有许多相似症状，目前多依靠结核接触史，临床表现，及影像学检查。在对儿童结核患者的实验中发现未经结核抗原刺激的潜伏性结核IP-10的含量明显高于活动性结核，但经结核抗原刺激后潜伏性结核患者与活动性结核患者体内IP-10均增高，但两者无明显差异。这同以前的相关研究结果不同，这提示IP-10能否作为区分活动性结核及潜伏性结核的诊断指标尚需进一步的研究。

尽管IP-10不能区分活动性结核和潜伏性结核，但多项研究表明它诊断活动性肺结核的敏感性与特异性均高于干扰素，特别是对于免疫功能受损者，如HIV感染合并结核的患者。目前需要进一步讨论的是在结核高负担国家IP-10的诊断价值，以及IP-10能否作为从潜伏性结核发展为活动性结核的诊断指标。

4与结核性胸膜炎的关系

Okamoto[5]和Supiya[6]都做过类似的研究，均报道IP-10的检验效能与IFN-γ 相近。吴静[7]等发现IFN-γ检测为假阴性的7例结核性胸膜炎中，有1例IP-10检测呈阳性， 提示IP-10 对IFN-γ 检测可能起一定的互补作用。这可能是由于IP-10 是IFN-γ的下游诱生因子， 且升高幅度较IFN-γ更加明显的缘故。研究发现通过ROC 曲线分析，提示IP-10 的诊断效能与IFN-γ 相近；但对于免疫反应较弱的患者，IP-10 可能有更高的诊断价值。

5与其他疾病的关系

有研究表明：丙型肝炎患者肝脏内炎症细胞的趋化与肝细胞的损伤程度密切相关[7]，可能是疾病加重的先兆，而肝脏炎症局部产生的CXCL10 最有可能在CHC 患者体内淋巴细胞的迁移和募集中起到至关重要的作用 。如前所述，大量研究及报道显示，IP-10 参与了部分病毒感染性疾病和肿瘤的发生发展[8]，如：艾滋病患者血浆及脑脊液IP-10 水平明显高于健康人群；与EB病毒感染相关的霍奇金淋巴瘤和鼻咽癌患者中也发现了高度表达的IP-10。霍奇金淋巴瘤和鼻咽癌患者的淋巴基质中可见明显高于正常人群的产生CXCR3 的淋巴细胞， 但经研究发现有学者认为IP-10 与EB 病毒两者之间不存在必然的因果关系。

6结论

如上，我们可以发现IP-10家族成员的结构多种多样，它们参与机体的免疫应答，参与多种疾病的发生发展。本文侧重IP-10 在感染性疾病特变是在结核病的诊断中发挥了一定的作用，但今后的研究应着重与它参与结核病及其它各种疾病的具体机制，信号通路及调节途径，以及它同多种细胞因子的相互作用及相互调节机制。

参考文献：

[1]Suzuki K，Kanabayashi T，Nakayama H，et al.Kinetics of chemokines and their receptors in mercuric chloride induced tubulointerstitial lesions in brown Norway rats[J].Exp Mol Pathol，2003，75（1）：58-67.

[2]Kouroumalis A，Nibbs RJ，Aptel H，et al. The chemokines CXCL9，CXCL10，and CXCL11 differentially stimulate G alpha i-independent signaling and act in response in human intestinal myofibroblasts[J].J Immunol，2005，175（8）：5403-5411.

[3]陈瑜，张德新，郭长存，等.趋化因子受体CXCR3在胃癌中的表达术[J].中华胃肠病学杂志，2004，9（5）：266-26.

[4]Supriya P，Chandrasekaran P，Das SD. Diagnostic utility of interferon-gamma-induced protein of 10 kDa （IP-10）in tuberculous pleurisy[J].Diagn Microbiol Infect Dis，2008，62（2）：186-192.

[5]吴静，徐建，张映铭，等.干扰素诱导蛋白10对结核性胸膜炎的诊断价值[J].南京医科大学学报，2009，10（10）：43-47.

[6]Vadan R，Gheorghe L ，Becheanu G，et al. Predictive factors for the severity of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C and moderate alcohol consumption[J].Rom J Gastroenterol，2003，12（3）：183-187.编辑/张燕

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