甘草酸二胺胶囊对抗结核药物性肝损伤的预防效果观察

方案仍以利福平、乙胺丁醇、异烟肼、吡嗪酰胺等三联或四联疗法，这些方案均可能导致患者出现肝损害，甚至肝功能衰竭等严重不良反应。目前，在抗结核治疗过程中使用护肝药物的意义仍存在争议。甘草酸二胺是一种18-α甘草酸二铵脂质复合物，其与类固醇环的化学结构相似，可结合肝脏类固醇代谢酶，减少肝脏类固醇灭活，具有抗炎、抗肝纤维化、抗氧化、保护肝细胞膜结构等作用。本研究以100例初发肺结核患者为研究对象，探讨甘草酸二胺胶囊对初发肺结核患者应用2HRZE/4HR强化治疗基础上的预防药物性肝损伤的疗效及安全性，为临床提高该疾病治疗效果提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年1月-2018年9月本院收治的肺结核患者100例。纳入标准：符合《肺结核诊断标准（2008年版）》《临床诊疗指南·结核病分册》等中有关结核的诊断标准[4-5];初治肺结核;活动性肺结核;肝功能正常;无心、脑、肾等疾病;无药物过敏;无长期饮酒史;无肝硬化、肝癌;无活动性病毒性肝炎等。排除标准：入组前

1个月使用抗结核药物、糖皮质激素等治疗;免疫功能缺陷者;合并肿瘤者;高血压、糖尿病者;充血性心力衰竭者;药物过敏者;菌血症者;依从性差者;失访者等。按照随机数字表法将其分为观察组（n=50）和对照组（n=50）。本研究通过本院伦理委员会审核，患者及其家属均了解本研究目的、意义及方法，并签署相关知情同意书。

1.2 方法 （1）对照组采用2HRZE/4HR强化治疗，即：连续2个月空腹口服0.3 g异烟肼（山西振东泰盛制药有限公司，国药准字H14021900），1次/d;0.3 g利福平胶囊（贵州安顺西秀制药有限责任公司，国药准字H52020269），1次/d;0.75 g乙胺丁醇（杭州民生药业有限公司，国药准字H33021602），1次/d;吡嗪酰胺（江苏四环生物制药有限公司，国药准字H32024122）0.25 g/次，3次/d。后4个月采用空腹口服0.3 g异烟肼+0.3 g利福平治疗，1次/d。对照组口服双环醇片（北京协和药厂，国药准字H20040467）25 mg/次，3次/d。（2）观察组在对照组的基础上加用甘草酸二胺胶囊（正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20040628）150 mg/次，3次/d。两组均连续治疗6个月。

1.3 观察指标及判定标准 （1）比较两组治疗15、30、60、150、180 d时的肝功能指标水平[谷丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红素（TB）]，若出现发热、黄疸、恶性、纳差、皮疹等症状，则复查肝功能情况。（2）观察两组药物性肝损伤比例及药物肝损伤开始发生时间。药物性肝损伤的诊断标准：ALT≥90 U/L或结合胆红素≥12 μmol/L，则在排除其他原因导致的肝损伤的情况下判断为药物性肝损伤;或ALT、AST、TB、碱性磷酸酶均处于较高水平，且其中一项指标水平≥2倍正常值[6]。（3）观察两组治疗期间发热、乏力、呕吐、纳差、腹泻、皮疹、肝区隐痛等不良反应情况。

1.4 统计学处理 使用SPSS 22.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验，小样本量比较采用Fisher检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较 观察组男31例，女19例，年龄22～70岁，平均（39.82±4.95）岁;结核病分型：Ⅱ型2例、Ⅲ型36例、Ⅳ型4例、Ⅴ型8例。对照组男35例，女15例，年龄22～68岁，平均（39.75±4.87）岁;结核病分型：Ⅱ型3例、Ⅲ型33例、Ⅳ型4例、Ⅴ型10例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组药物性肝损伤比例及发生时间 两组均顺利完成所有治疗，无死亡、失访病例，随访率100%（100/100）。观察组药物性肝损伤发生率为16.00%（8/50），低于对照组的34.00%（17/50），差异有统计学意义（字2=4.32，P=0.04）;观察组药物性肝损伤开始发生时间为（102.13±20.58）d，远于对照组的（37.82±6.01）d，差异有统计学意义（t=21.21，P=0.00）。

2.3 两组肝功能指标比较 治疗前及治疗15、30、60 d，两组ALT、AST及TB水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗150、180 d，觀察组ALT、AST及TB水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.4 两组不良反应情况比较 两组治疗期间发热、乏力、呕吐、纳差、皮疹、肝区隐痛发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表2。

3 讨论

肺结核是临床常见的传染性疾病，常采用利福平、异烟肼等抗结核药物治疗，此类药物均从患者肝脏进行代谢、分解，长期使用可能导致肝损伤，尤其是老年人、病毒性肝炎、营养不良等肝功能较差人群易出现肝损伤[7-8]。药物性肝损伤可能导致患者中断或延长治疗，降低患者治疗依从性，可能导致继发性耐药的情况，严重影响患者的临床疗效。相关研究表明，利福平、异烟肼等标准抗结核方案治疗药物性肝损伤的发生率达3%～18%，我国肝损伤发生率为11.9%，肺结核治疗过程中发生肝损伤的不良反应备受医学界的关注[9]。本研究中，对照组药物肝损伤的发生率为34.00%，高于相关研究，可能是本研究样本较少，存在一定的误差，且临床尚无明确药物性肝损伤的标准，不同标准可能出现发生率存在不同的情况，需进一步研究核实。另外，部分高危患者因病情情况常未采用抗结核一线治疗方案，或未达肝损害标准即停用药物，可能导致肝损伤发生率降低。也有研究表明，应用标准抗结核方案治疗肺结核，部分患者应属于适应性肝损伤，可逐步恢复，并不纳入药物性肝损伤范围[10-12]。

甘草酸二胺是一种18-α甘草酸二铵脂质复合物，具有较高的生物利用度，具有抗炎、抗肝纤维化、抗氧化、保护肝细胞膜结构等作用[13-15]。药物性肝损伤从机理上看，可分为药物直接肝毒性、药物间接肝毒性、超敏反应[16-17]。甘草酸二胺与类固醇环的化学结构相似，可结合肝脏类固醇代谢酶，进而减少肝脏类固醇灭活，发挥类固醇样作用[18-20]。为此，甘草酸二胺在理论上是可减轻药物性肝损伤患者炎性损害及超敏反应。本研究结果显示，观察组药物性肝损伤发生率低于对照组（P<0.05）;观察组药物性肝损伤开始发生时间远于对照组（P<0.05）;治疗150、180 d，观察组ALT、AST及TB水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。表明，甘草二胺胶囊可以延后药物性肝损伤的发生时间，进而减少药物性肝损伤的发生比例。可能是甘草酸二胺胶囊可对抗脏CYP2E1、CYP1E1等胶原基因，进而对抗肝纤维化，且甘草酸二胺胶囊保护肝细胞膜结构，减少肝细胞被标准抗结核方案药物破坏，进而减少药物性肝损伤的发生。药物性肝损伤发生时间延后，使患者对治疗的依从性增加，最大程度保障了治疗疗效。本研究结果显示，两组治疗期间发热、乏力、呕吐、纳差、皮疹、肝区隐痛发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。表明在2HRZE/4HR强化方案治疗的基础上运用甘草酸二胺胶囊具有一定的安全性。

综上所述，甘草酸二胺胶囊能降低初发肺结核药物性肝损伤发生比例及相关肝功能指标，具有一定的疗效及安全性。目前，临床尚不明确肝损伤发病机制，笔者建议可从对抗结核药物代谢酶基因多态性、肝损伤、肝细胞保护制剂等进一步研究。同时，本研究因样本例数较少，且样本疗程较长，研究结果可能存在一定的偏差，笔者将继续收集样本数据，争取多中心研究，探索更为准确的结果。

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（收稿日期：2019-04-09） （本文编辑：董悦）

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