耐多药肺结核不良反应分析及其对治疗转归的影响

方案后不良反应发生情况，探讨不良反应对治疗转归的影响，进而为更大范围开展耐多药肺结核（MDR-TB）标准化疗提供参考。方法 整群选取2013年1月—2015年12月在内蒙古第四医院采用标准化肺结核化疗方案治疗且有明显转归的141例MDR-TB患者为研究对象。调查MDR-TB化疗转归情况及不良反应发生情况。结果 141例MDR-TB患者，在化疗结束期满后均具有明确治疗转归；其中136例（96.5%）MDR-TB患者完整的接受标准化疗方案。136例MDR-TB患者中有84例（61.8%）发生过不良反应；不良反应发生率最高的是胃肠道反应64例（76.2%），其次为肝毒性30例（35.7%）。其中发生过不良反应的MDR-TB患者化疗成功率为57.1%，未发生过不良反应的MDR-TB患者化疗成功率为88.5%，两者比较差异有统计学意义（χ2=24.482，P=0.000）；未用过药或只用过一线结核化疗药物的MDR-TB患者52例，化疗成功者52例（72.2%）；使用过一线和二线结核化疗药物的MDR-TB患者64例，化疗成功者42例（65.6%）；两者比较差异无统计学意义（χ2=0.842，P=0.445）。结论 标准化疗方案治疗MDR-TB值得临床推广，但患者不良反应发生率较高且对治疗转归存在影响，为在全省内开展MDR-TB的标准化疗提供参考。

[关键词] 耐多药肺结核；不良反应；化疗；转归

[中图分类号] R521 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2017）03（c）-0019-04

Analysis of Multi-drug Resistant Tuberculosis Adverse Reactions and Effect on the Treatment Outcome

SUN Yu-ting

First Department of Infectious Disease， Inner Mongolia Autonomous Region Center for Disease Control and Prevention， Hohehot， Inner Mongolia， 010080 China

[Abstract] Objective To analyze the occurrence of adverse reactions after adopting the standardized chemotherapy plan in Fourth Hospital of Inner Mongolia and study the effect of adverse reactions on the treatment outcome thus providing reference for the development of MDR-TB standardized chemotherapy in a greater range. Methods 141 cases of MDR-TB patients treated as a group with the standardized pulmonary tuberculosis chemotherapy plan and with obvious outcome in Fourth Hospital of Inner Mongolia from January 2013 to December 2015 were selected as the research objects and the chemotherapy outcome situation of MDR-TB and occurrence of adverse reactions were surveyed. Results The 141 cases of MDR-TB patients had the obvious treatment outcome at the end of chemotherapy， and 136 cases of MDR-TB patients（96.5%）received the standardized chemotherapy plan， and 84 cases of MDR-TB patients had adverse reactions （61.8%）， and the highest incidence rate of adverse reaction was 76.2% （64 cases with gastrointestinal reactions）， the second was hepatotoxicity （30 cases， 35.7%）， and the chemotherapy success rate of MDR-TB patients with adverse reactions was 57.1% and of MDR-TB patients without adverse reactions was 88.5%， and there were obvious differences by comparison（χ2=24.482，P=0.000）， there were 52 cases of MDR-TB patients without medication or only using the first-tier tuberculosis chemotherapy drugs， and there were 52 cases with successful chemotherapy， accounting for 72.2%， and there were 62 cases of MDR-TB patients using the first-tire and second-tire tuberculosis chemotherapy drugs and there were 42 cases with successful chemotherapy （65.6%）， and the differences were not statistically significant by comparison（χ2=0.842，P=0.445）. Conclusion The standardized chemotherapy plan in treatment of MDR-TB is worth clinical promotion， but the incidence rate of adverse reactions is higher and has an effect on the treatment outcome， which provides reference for the development of standardized chemotherapy of MDR-TB in the whole province.

[Key words] Multi-drug resistant tuberculosis； Adverse reaction； Chemotherapy； Outcome

我國是全球22个肺结核高负担的国家之一[1]。通过2010年的肺结核流行病学普查结果可知我国肺结核的发病率为392/10万[2]。使用短程化疗方案治疗敏感性肺结核的治愈率通常在80%以上[3]，患者对治疗的耐受性好且不良反应少[4]。但是至少对利福平与异烟肼等两种或以上药物耐受的患者而言，至少需要4种以上化疗药物联合治疗24个月，且不良反应多[5]，轻则给患者带来胃肠道反应、肝功能损伤等痛苦，迁延病情，重则危及患者生命[6]。文献[7]报道耐多药肺结核（multidrug resistance tuberculosis，MDR-TB）患者在化疗过程中，从轻度的皮肤颜色发生改变至严重的肾衰和肝毒性反应均有发生，而这些不良反应也会影响化疗的顺利进行。因此，了解MDR-TB患者不良反应发生情况及其对治疗转归的影响，将有助于为全省开展MDR-TB的防治及不良反应的预防与处理工作积累经验，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

整群收集在内蒙古第四医院采用标准化肺结核化疗方案治疗的MDR-TB患者141例。纳入标准：①经呼吸内科确诊为MDR-TB且明确治疗转归；②患者可以站立且主观意识正常；③取得患者知情同意并配合该研究。排除标准：①胸腹腔有积液；②无法站立或不能配合该研究者。治疗转归及不良反应发生情况等研究数据来源于MDR-TB项目的月度、季度报表以及肺结核信息管理系统。141例患者中5例患者因用药差异而最终不纳入该研究数据分析，剩下136例患者未化疗成功42例、化疗成功94例，未成功化疗患者与成功化疗患者年龄、性别、病情等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）。

1.2 方法

1.2.1 MDR-TB诊断标准 MDR-TB是指通过熟练度测试的实验室，采用世界卫生组织推荐使用的比例法药敏试验证实患者已发生感染的肺结核杆菌对利福平、异烟肼等抗结核化疗药物耐药的患者。

1.2.2 治疗方案 采用6ZKmLfxPtoPAS/18ZLfxPtoPAS（6个月的吡嗪酰胺（Z）（国药准字H21022352）、卷曲霉素 （Cm）（国药准字H20055189）、左氧氟沙星（Lfx）（国药准字H20033922）、丙硫异烟胺（Pto）（国药准字H10983134）、对氨基水杨酸（PAS）（国药准字H21023038）、18个月的吡嗪酰胺（Z）、左氧氟沙星（Lfx）、丙硫异烟胺（Pto）、对氨基水杨酸（PAS））作为治疗MDR-TB的标准化疗方案，治疗过程中依据患者药敏结果调整化疗药物，疗程24个月。

1.3 MDR-TB化疗转归的评价标准

治愈：MDR-TB化疗24个月结束后的12个月内至少连续5次痰培养后药敏试验肺结核分枝杆菌培养呈阴性；若一次出现阳性，则其后至少连续3次（每次间隔30 d）痰培养后药敏试验呈阴性。完成治疗：MDR-TB患者完成了整个化疗过程，但是缺乏完整细菌学检查结果，即化疗结束后12个月内痰培养后药敏试验少于5次，不符合治愈的标准。失败：MDR-TB化疗24个月结束后的12个月内5次痰培养后药敏试验中有2次或以上次呈阳性，或最后3次中有一次呈阳性。死亡：在MDR-TB化疗过程中因各种原因而致的死亡。丢失：患者在没有跟医生沟通，自行中断连续超过2个月。其他：除以上5类之外的转归。

1.4 数据收集

1.4.1 调查表 采用统一的“MDR-TB患者不良反应及治疗转归调查表”收集患者年龄、性别等一般资料，诊断结果、开始治疗时间、治疗结束时间、不良反应种类等信息。

1.4.2 MDR-TB患者治疗成功率 在特定时间内该院治愈或者完成治疗的MDR-TB患者占总的MDR-TB患者的比例。

1.4.3 不良反应分类 主要分类有：电解质紊乱、肝肾毒性、胃肠反应、耳毒性、关节痛、肌肉痛、过敏反应、精神症状及视神经炎等。

1.5 统计方法

采取双录入原则在Excel软件中进行数据初步处理，采用SPSS 13.0统计学软件分析数据计量资料用均数±标准差（x±s）表示，并采用t 检验，计数资料采用[n（%）]表示，采用χ2检验，P <0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 MDR-TB患者的表转化用药情况分析

内蒙古第四医院2013年1—2015年12月收治的141例MDR-TB患者，在化疗结束期满后均具有明确治疗转归；其中136例（96.5%）MDR-TB患者完整的接受6ZKmLfxPtoPAS/18ZLfxPtoPAS疗法，其余5例（3.5%）因并发症过于严重或既往不规则用药等原因需要进行个体化疗法，这5例患者因用药差异而最终不纳入该研究数据分析。

2.2 MDR-TB标准化疗后不良反应发生情况

纳入该研究分析的136例MDR-TB患者中，有84例（61.8%）发生过不良反应；其中56例（41.2%）MDR-TB患者发生一种不良反应，20例（14.7%）MDR-TB患者发生两种不良反应，8例（5.9%）发生3种以上不良反应。84例发生过不良反应的MDR-TB患者中，不良反应发生率最高的是胃肠道反应64例（76.2%），其次为肝毒性30例（35.7%），耳毒性8例（9.5%），肾毒性12例（14.3%），电解质紊乱4例（4.8%），血液系统损害和关节痛各2例（2.4%）。

2.3 标准化疗后不良反应对MDR-TB患者治疗转归的影响

136例使用6ZKmLfxPtoPAS/18ZLfxPtoPAS方案的MDR-TB患者中，未化疗成功42例（30.9%）；治愈86例、完成疗程8例，化疗成功合计94例（69.1%）。其中发生过不良反应的MDR-TB患者化疗成功率为57.1%，未发生过不良反应的MDR-TB患者化疗成功率为88.5%，发生过不良反应的MDR-TB患者化疗成功率明显低于未发生过不良反应的MDR-TB患者（χ2=24.482，P=0.000），不良反应的发生对治疗转归存在影响，见表1。

2.4 既往用药史对MDR-TB治疗转归的影响

136例MDR-TB患者中，未用过药或只用过一线结核化疗药物的MDR-TB患者52例，化疗成功者52例（72.2%）；使用过一线和二线结核化疗药物的MDR-TB患者64例，化疗成功者42例（65.6%）；两者比较差异无统计学意义（χ2=0.842，P=0.445 >0.05），见表2。

3 讨论

利福平与异烟肼均是治疗肺结核的常用药物[8]，在我国乃至世界范围内抗结核过程中都起着非常重要的作用[9]。但是有的患者体内的耐药菌对这两种药物甚至其他一线药物均能产生耐药作用，且部分患者既往用药史较为复杂，因此对于MDR-TB治疗难度非常之大，已成为世界性难题[10-12]。为了能使MDR-TB化疗方案的规范化，并尽可能的提高MDR-TB患者化疗成功率，世卫组织制定了6ZKmLfxPtoPAS/18ZLfxPtoPAS的标准化治疗方案，其目的在于为呼吸内科临床医生提供一套行之有效的治疗方法[13-15]。由于MDR-TB的化疗成功与否和治疗方案中包含药物类别有关，特别是含有氟喹诺酮类和氨基糖苷类药物，因此关于MDR-TB的化疗方案应以这两种药物为核心进行联合化疗[16]。

该研究中136例MDR-TB患者中有84例（61.8%）发生过不良反应，与文献[17]报道的60.4%较为类似。其中化疗后不良反应最常见的是胃肠道反应（76.2%），与文献[18]报道结果较为接近；其次常见的不良反应是肝毒性（35.7%），明显高于文献[19]报道的16.8%。3种以上不良反应的MDR-TB患者8例（5.9%）。进一步分析发现136例使用6ZKmLfxPtoPAS/18ZLfxPtoPAS方案的MDR-TB患者中，发生过不良反应的MDR-TB患者化疗成功率（57.1%）明显低于未发生过不良反应的MDR-TB患者（88.5%）（P<0.05），提示不良反应的发生对治疗转归存在影响。

该研究在国内较早地对MDR-TB患者进行标准化疗后不良反应进行统计并分析，进而探讨了MDR-TB标准化疗后不良反应发生情况对治疗转归的影响，对更大范围内推广6ZKmLfxPtoPAS/18ZLfxPtoPAS标准化疗方案治疗MDR-TB具有重要意义。研究结果还表明在合理处理不良反应的情况下，6ZKmLfxPtoPAS/18ZLfxPtoPAS标准化疗方案可对MDR-TB取得69.1%的化疗成功率，这比世界平均化疗成功率要高的多。提示在呼吸内科医师掌握科学合理的抗结核化疗方案后，严密监测患者病情及不良反应，并积极防治，就可以提高MDR-TB的化疗成功率。尤其是在部分地市级医院医生缺乏MDR-TB个体化治疗策略的能力和丰富的经验情况下，实施MDR-TB标准化疗就显得更有必要。

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（收稿日期：2016-12-26）

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