榄香烯联合顺铂治疗肺癌晚期心包转移28例疗效及安全性分析

摘要 目的：观察榄香烯乳注射液联合顺铂治疗肺癌晚期心包转移的疗效及安全性。方法：收治肺癌合并恶性心包积液患者52例，随机分为治疗组28例和对照组24例，两组均在彩超引导下行心包穿刺置管引流后泵注药物。治疗组泵入榄香烯乳注射液和顺铂，对照组仅泵入顺铂。两组均治疗3次后评价临床疗效和不良反应。结果：治疗组总有效率80.8%，对照组总有效率54.2%，差异有统计学意义（P<0.05）。两组患者的不良反应主要是呕吐及胸痛，两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论：心包腔内泵注榄香烯和顺铂治疗肺癌合并恶性心包积液疗效确切，且不增加不良反应。

关键词 肺癌;恶性心包积液;榄香烯;顺铂

肺癌患者晚期容易出现各种胸腔转移，其中心包转移临床常表现为心包积液，积液量大时患者可出现明显呼吸困难、心慌等症状，心功能及体能急剧下降，预后极差。2008年8月-2013年10月收治肺癌合并恶性心包积液患者52例，对其中28例在超声引导下行心包腔内穿刺置管负压引流后经输液泵泵入榄香烯乳注射液和顺铂，取得了较好的近期疗效，现整理分析如下。

资料与方法

2007年10月-2012年10月收治肺癌合并恶性心包积液患者52例，随机分为治疗组28例与对照组24例。其中治疗组28例，平均年龄58.9岁，男：女=17：11，鳞癌15例，腺癌9例，小细胞癌3例，其他类型1例;对照组24例，平均年龄59.3岁，男：女=14：10，鳞癌11例，腺癌8例，小细胞癌3例，其他类型2例。两组一般资料，如性别、年龄、病理分类等比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

诊断标准：参照《临床肿瘤内科手册》，心脏超声检查是最有效且简便的方法，胸部CT及MRI可以揭示心包的厚度和原发肿瘤。

纳入标准：①对于本研究中所有入组的原发性支气管肺癌患者，都经过了组织病理学和（或）细胞病理学确诊;②对所有入组的患者，都进行心包积液细胞学病理检查，其结果证实存在恶性肿瘤细胞，心包转移诊断明确;③心脏彩超示心包腔液暗区2cm以上;④所有患者PS评分0～2分;⑤辅助检查如血三系检查，血生化未见异常，无化疗禁忌;⑥人组患者均签署知情同意书及相关告知书并能配合治疗。

治疗方法：所有入组的患者都在彩超引导下经超声定位穿刺点用双腔中心静脉导管行心包穿刺置管，外接负压引流球，根据患者情况在48～72h内尽量引流尽心包积液，再通过双腔管另一腔管从心包腔内注入药物，注射药物后封管，并嘱患者360°单一方向翻身。①对照组经向心包腔内泵入顺铂，泵入时间30min，40mg/m²。嘱患者36°单一方向翻身，24 h后将治疗药物行负压引流。②治疗组经导管注入顺铂40 mg/m²+榄香烯乳200 mg泵入心包内，泵入时间30 min，然后封管，嘱患者3600单一方向翻身，24 h后将治疗药物行负压引流。两组均治疗3次后作B超了解心包积液量，评价疗效，并对治疗后全身反应予以对症支持治疗，其中呕吐患者予以欧贝针、胃复安针等缓解，疼痛患者根据疼痛评分予以相应止痛治疗。

疗效判定标准：在本研究中，我们使用的是WHO制定的相关标准：①完全缓解（CR）：经过治疗后，患者心包内的积液被完全吸收，并且时间长达4周;②部分缓解（PR）：经过治疗后，患者心包内的积液被部分吸收，比例>50%，且时间达到4周;③稳定（sD）：经过治疗后，患者心包内的积液被部分吸收，但比例<50%，或较前积液量增加≤25%;④进展（PD）：经过治疗后，患者心包内的积液量较前增加>25%。CR及PR判定为有效，总有效率=（CR+PR）/总例数×100%。不良反应评价：根据NCICTCAE3.0标准毒性评价分为5级：①轻度不良反应;②中度不良反应;③严重不良反应;④威胁生命的或丧失能力的不良反应;⑤与不良反应相关的死亡。疼痛评价采用NRS数字评分法。呕吐的分级及治疗采用2014肿瘤治疗相关呕吐指南。

统计学方法：对于本研究中所获得的所有数据资料，我们均使用SPSS 16.0统计软件包进行统计学分析和处理，对于数据中的计数资料，我们使用γ2检验，P<0.05为差异具有统计学意义。

结果

两组近期疗效比较：治疗组CR 9例，PR 12例，SD 5例，PD 2例，总有效率治疗组80.8%;对照组CR 4例，PR9例，总有效率54.2%，两组比较，差异有统计学意义（P<0.05）。

两组不良反应比较：治疗组恶心呕吐7例，局部疼痛3例，对照组分别为6例和2例，差异无统计学意义fP>0.05），两组均未出现中重度不良反应。

讨论

恶性心包积液是我们在临床工作中经常看到的一种疾病，它主要是由于各种恶性肿瘤侵犯或转移至心包膜，从而导致液体在心包腔内异常潴留，情况严重时，容易引起急慢性心包压塞，如果此时患者得不到及时有效的处理，则死亡率较高，其治疗应优先于其他浆膜腔积液。恶性心包积液的治疗可分为全身和局部治疗两种。但全身化疗对恶性心包积液有效率34.5%，仅适用于化疗效果好的疾病，如小细胞肺癌、急性白血病等。肺癌晚期出现恶性心包积液是一个复杂、多因素的过程，肿瘤浸润或转移至浆膜后肿瘤新生血管形成及血管通透性增高是恶性浆膜腔积液形成的重要机制之一，在严重的肺癌患者，如果出现了恶性心包积液，则其发展速度一般较快，并且几乎不能够自行消退，此时如果患者得不到及时有效的治疗，则会很快发生循环衰竭，最终导致患者死亡。有些心包积液患者积液形成缓慢，症状不明显，缓慢形成的心包积液导致心包填塞的常见症状包括充血性心力衰竭、呼吸困难、咳嗽、端坐呼吸、疲乏、虚弱、心悸、头晕和颈静脉充盈，如果发现患者存在大量心包积液，应该行穿刺引流及心包腔内灌注治疗。采用局部灌注治疗能够在一定程度上保持较高的药物浓度，可以辅助控制心包积液。

顺铂是一种细胞周期非特异性抗肿瘤药物，它的主要作用机制是能够破坏肿瘤细胞DNA，并且可以通过一系列的作用机制来促进肿瘤细胞凋亡。对于心包积液的恶性肿瘤患者，心包腔内局部药物注射，注射后其不容易被吸收代谢，所以能够较长时间地存在于心包腔内，保持较高的局部药物浓度，从而对腔膜表面的肿瘤细胞起到直接的杀伤作用，起到较好的治疗效果。

榄香烯是我国自行开发研制的一类抗肿瘤药，其主要抗癌活性为降低肿瘤细胞有丝分裂能力，促使肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞生长，诱发和促进机体免疫反应以杀伤肿瘤细胞，临床研究也发现榄香烯对多种肿瘤有确切疗效。有学者通过药理学研究发现，榄香烯对体内外多种肿瘤细胞具有较强的抑制和杀伤效应，并且它的这种杀伤作用有一定的特异性，如在体外对肿瘤细胞的IC50多在20～50μg/mL，而对人外周血白细胞的IC50在>250μg/mL。在临床研究中，有学者证实了榄香烯对肿瘤确实有较好的疗效，并且具有广谱性。不良反应主要有局部疼痛、发热、消化道反应、过敏反应等，本研究中对症处理均能控制良好。目前，由于各种抗肿瘤药物的长期使用，使得肿瘤细胞对药物的耐受性较高。多药耐药（MDR）是肿瘤细胞免受化疗药物攻击的最重要的细胞防御机制，其发生与肿瘤细胞膜P-糖蛋白（P-gp）密切相关，编码P-gp的基因为MDR基因，而榄香烯能够对MDR1基因高表达的耐药细胞株产生较强的抑制作用，此外，它还可以长期作用于肿瘤细胞也未诱导MDR1mRNA的高表达及其蛋白产物P-gp的大量产生，而常用的化疗药物则在较短时间内就诱发了细胞的耐药性，在MDR1mRNA表达和P-gp的翻译上都达到了较高水平。这些结果都说明，相对其他抗肿瘤药物而言，肿瘤细胞不易对榄香烯产生抗药性。所以，在临床治疗中，可以将其使用于已对其他抗肿瘤药物产生一定程度耐受的患者，可以起到较好的治疗效果。对于恶性心包积液有较好的疗效，患者耐受性较好，但恶性心包积液多为血性，黏稠度高，及时予以生理盐水及肝素冲管后保持通畅，预防中心静脉导管堵塞。

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