替罗非班联用前列地尔对急诊经皮冠脉介入治疗术后心肌梗死患者心肌再灌注和心功能短期预后的影响

[摘要] 目的 探讨急诊经皮冠脉介入治疗（PCI）术前至术后联合应用替罗非班和前列地尔对急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者PCI术后心肌再灌注和心功能短期预后的影响。 方法 入选行急诊PCI的STEMI患者75例，随机分为常规治疗组（n = 25）、替罗非班治疗组（n = 25）和替罗非班联合前列地尔治疗组（联合治疗组）（n = 25）；替罗非班治疗组和联合治疗组均于PCI术前静脉滴注替罗非班，并于PCI术中冠脉内给予负荷量10 μg/kg，随后0.15 μg/（kg·min）持续静脉滴注至PCI术后48 h；联合治疗组在应用替罗非班基础上PCI术前开始静脉滴注前列地尔，并于PCI术中冠脉内给予10 μg，随后静脉滴注（20 μg/次，2次/d）至PCI术后48 h。术后三组均常规冠心病药物治疗。三组在术后6、10、14、18、24、48 h测定血清肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、乳酸脱氢酶（LDH）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、内皮素（ET）及高敏C反应蛋白（hs-CRP）以找出其中峰值浓度，于术后24 h和14 d测定血浆N-末端脑钠肽前体（NT-proBNP）浓度和左心室射血分数（LVEF）。 结果 联合治疗组和替罗非班治疗组术后CK、CK-MB、LDH峰值浓度[（1298±346）、（1344±357）、（217±86）U/L和（235±104）、（1786±356）、（1883±389）U/L）]明显低于常规治疗组[（1896±453）、（426±128）、（2334±454）U/L）]（P < 0.05），替罗非班治疗组和联合治疗组比较差异无统计学意义（P > 0.05）；联合治疗组TNF-α、ET和hs-CRP峰值浓度[（17.69±2.39）、（85.4±11.4）ng/L和（4.13±1.56）mg/L）]明显低于替罗非班治疗组和常规治疗组[（23.36±3.14）ng/L和（25.68±3.21）ng/L、（118.3±13.9）ng/L和（121.6±14.8）ng/L、（5.98±2.07）mg/L和（6.32±2.22）mg/L]（P < 0.05），替罗非班治疗组和常规治疗组比较差异无统计学意义（P > 0.05）。三组24 h血浆NT-proBNP浓度[（1325±323）、（1286±316）、（1269±299）ng/L]和LVEF[（44.6±6.7）%、（45.4±6.3）%和（45.8±6.1）%]无明显差异，联合治疗组14 d血浆NT-proBNP浓度明显低于常规治疗组[（236±112）ng/L比（456±208）ng/L]，LVEF值明显高于常规治疗组[（54.3±5.2）%比（46.4±5.8）%]，差异有统计学意义（P < 0.05）。替罗非班治疗组与常规治疗组比较，LVEF值[（48.8±5.4）%比（46.4±5.8）%]有增高趋势但差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 急诊PCI中替罗非班联合前列地尔治疗不仅可通过抗血小板和抗血栓明显改善心肌微循环，而且可通过扩张冠状动脉、抗炎及改善冠脉血管内皮功能等减轻心肌再灌注损伤，联合应用两种药物较单用替罗非班可以减少心肌坏死，可改善心功能短期预后。

[关键词] 替罗非班；前列地尔；心肌梗死；心肌再灌注

[中图分类号] R542.22 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2013）06（b）-0077-04

急诊经皮冠脉介入治疗（PCI）是开通急性心肌梗死患者罪犯血管的首选治疗，但仍有一部分患者由于血栓或斑块碎屑脱落、微血管痉挛等导致微循环再灌注不良。替罗非班为血小板抑制剂，因此急诊PCI术前给予替罗非班，术后持续静脉滴注36～48 h，可明显改善患者心肌微循环和患者预后，已得到大量临床试验证实[1-3]，但替罗非班减轻患者心肌再灌注损伤的作用不强。有动物实验和临床报道前列地尔可通过扩张冠状动脉作用而防止心肌顿抑，限制心肌梗死，亦可通过抑制血清炎症反应减轻患者心肌再灌注损伤[4-5]。目前替罗非班和前列地尔在急诊PCI患者中联合应用罕见报道。本文旨在观察急诊PCI术前至术后短期联合应用两种药物对心肌再灌注和心功能短期预后的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2010年7月～2012年6月于首都医科大学大兴医院（以下简称“我院”）心内科行急诊PCI术的ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者75例，其中男47例，女28例，年龄38～72岁，平均55.7岁。本研究已经过我院伦理委员会通过，并告知患者家属及本人后签署治疗知情同意书。STEMI患者诊断标准：符合欧洲心脏病学会（ESC）2003年STEMI诊断标准即新出现的ST段抬高，在Ⅴ1～3导联ST段抬高大于0.2 mV，其他导联ST段抬高大于0.1 mV，新发生完全性左束支传导阻滞。发病均在12 h以内，但入院即出现心源性休克患者排除在外。伴有严重肝肾功能不全、慢性肺病、缺血性心肌病及既往有心肌梗死病史的患者不入选。PCI术后冠脉血流小于TIMIⅢ级患者被排除该研究。将入选患者随机分为常规治疗组、替罗非班治疗组和替罗非班联合前列地尔治疗组（联合治疗组），各25例。

1.2 治疗方法

三组均在术前给予阿司匹林300 mg和氯吡格雷600 mg嚼服，术中应用普通肝素，替罗非班治疗组和联合治疗组术前开始静脉滴注替罗非班，根据患者体重PCI术中冠脉内给予负荷量替罗非班（10 μg/kg）（商品名：恒康，山东鲁南制药有限公司，批号：国药准字H20090227），术后持续静点48 h [0.15 μg/（kg·min）]，接受常规冠心病Ⅱ级预防治疗；联合治疗组在此基础上术前开始静脉滴注前列地尔（20 μg/次，2次/d）（商品名：凯时，北京泰德制药股份有限公司，批号：国药准字H10980024）至术后48 h，并于术中冠脉内给予前列地尔10 μg。

1.3 检测指标

三组于急诊PCI术后6、10、14、18、24、48 h测定反映心肌坏死指标的血清肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、乳酸脱氢酶（LDH）浓度及反应心肌再灌注损伤指标的血清内皮素（ET）、高敏C反应蛋白（hs-CRP）及肿瘤坏死因子α（TNF-α）浓度，在24 h测定反应早期心功能变化的血浆N-末端脑钠肽前体（NT-proBNP）浓度。采集肘静脉20 mL，分离血清，保存于-70℃冰箱备用。采用速率法和磁微粒化学发光免疫技术分别测定血清中CK、CK-MB和LDH；ELISA法测TNF-α，TNF-α试剂盒由深圳晶美生物工程有限公司提供；放射免疫分析法测定ET，放射免疫分析试剂盒由解放军总医院东亚免疫技术研究所提供；采用速率散射比浊法测定血清hs-CRP，试剂盒由芬兰Orion Diagnostica公司提供；荧光酶联免疫法检测仪（Triage，Biosite）定量测定血浆NT-proBNP浓度。14 d行超声心动检查，采用美国Vingmed CFM800彩色多普勒超声诊断仪测定左心室射血分数（LVEF）。

1.4 统计学方法

使用SPSS 13.0统计软件包，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料以百分率表示，采用χ2检验和方差分析，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者一般资料比较

三组在治疗前年龄、性别及梗死部位和术后冠脉血流TIMI（心肌梗死溶栓治疗临床试验）分级等临床情况差异无统计学意义（P > 0.05）。见表1。常规药物治疗情况无明显差异，治疗14 d无死亡、无再住院发生。三组分别有3、4、3例PCI术后冠脉血流小于TIMIⅢ级，差异无统计学意义（P > 0.05）。

2.2 三组治疗后CK、CK-MB和LDH的峰值比较

联合治疗组和替罗非班治疗组术后CK、CK-MB、LDH峰值浓度明显低于常规治疗组（P < 0.05），替罗非班治疗组和联合治疗组比较差异无统计学意义（P > 0.05）。见表2。

2.3 三组治疗后TNF-α、ET和hs-CRP峰值浓度比较

联合治疗组TNF-α、ET和hs-CRP峰值浓度明显低于替罗非班治疗组和常规治疗组（P < 0.05），替罗非班治疗组和常规治疗组比较差异无统计学意义（P > 0.05）。见表3。

2.4 三组24 h及14 d血浆NT-proBNP浓度和LVEF值的比较

三组24 h血浆NT-proBNP浓度和LVEF值比较差异无统计学意义（P > 0.05），治疗14 d后联合治疗组血浆NT-proBNP浓度明显低于替罗非班治疗组和常规治疗组（P < 0.05）；常规治疗组和替罗非班治疗组比较差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗14 d后联合治疗组LVEF值明显高于常规治疗组和替罗非班治疗组（P < 0.05）；替罗非班治疗组和常规治疗组比较LVEF值有好转趋势，但差异无统计学意义（P > 0.05）。见表4。

3 讨论

急诊PCI术后冠脉闭塞血管（IRA）完全再通，恢复冠脉血流和心肌灌注，可以改善缺血区域心肌组织的微循环功能，减少梗死范围，防止左室重构，改善患者预后[6]。急诊PCI术后应用替罗非班（血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂）可以通过抑制血小板聚集改善心肌微循环，从而改善心肌血供，达到减少心肌坏死的目的。但也有部分心肌梗死患者缺乏心肌梗死前缺血预适应的过程，一旦IRA开通就会在一定程度上出现心肌再灌注损伤，从而影响心功能预后。Sharma等[7]认为心肌缺血预适应和后适应所出现心肌保护作用的现象为药物或介入手段干预IRA提供了理论依据。Luo等[8]发现发生心肌再灌注损伤是患者住院病死率增加的重要因素，CK和CK-MB是衡量再灌注损伤的重要指标，和患者心功能预后明显相关。Hoetzenecker等[9]发现急性心肌梗死患者初期阶段血小板的激活和缩血管物质的增加是影响患者PCI术后微循环障碍的重要因素，抑制血小板的激活和聚集及扩张微循环血管是改善心功能长期预后的重要手段。有报道前列地尔对防止急性心肌梗死患者的梗死面积延展、缩小梗死面积、保护缺血心肌及恢复心功能有一定作用[10-11]。也有研究表明前列地尔可以减轻心肌过氧化损伤，有助于急性心肌梗死患者溶栓后ST段完全回落，降低再灌注时室早、室速的发生率，改善左室功能[12-15]。另有报道前列地尔可通过改善冠心病患者冠脉血管的内皮功能从而达到改善心功能的目的[16-17]。

本文旨在探讨急诊PCI术前至术后联合应用替罗非班和前列地尔两种药物对急性心肌梗死患者术后心肌再灌注和短期心功能的影响，结果表明：急诊PCI术后反应心肌坏死标志物的CK、CK-MB及LDH峰值浓度明显降低，反应心肌坏死和炎症反应的TNF-α、ET及hs-CRP峰值浓度均明显下降，这在一定程度上反应心肌坏死的减少和心肌再灌注损伤的减轻。治疗14 d后联合治疗组的血浆NT-proBNP浓度的明显减低和LVEF值明显升高表明：两种药物联合治疗较单用替罗非班治疗在增加心肌血供和减轻心肌损伤方面更有优势，从而明显改善患者短期预后。而前列地尔所表现出的有益作用可能与其扩张心外膜下冠状动脉和心内膜下微循环、抗氧化和抗炎症反应以及改善冠脉血管内皮功能有关，甚或与抗血小板激活和聚集有关。但急诊PCI术前至术后替罗非班联合应用前列地尔治疗的有效性和合理性以及前列地尔对心功能预后有无剂量依赖性还需临床进一步观察。

[参考文献]

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（收稿日期：2013-02-25 本文编辑：张瑜杰）

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