气道水化和COPD

摘 要：慢性阻塞性肺疾病（COPD）是导致全球死亡率的普遍原因之一，包括两种主要的临床表型，即慢性支气管炎（CB）和肺气肿。COPD最常见的原因是吸入慢性烟草。重点研究COPD的慢性支气管表型已经确定了驱动疾病发生和发展的几种病理过程。例如，肺部粘膜纤毛清除（MCC）系统执行清除肺部吸入病原体和有毒物质的关键任务。MCC效率取决于：（i）顶端质膜离子通道如囊性纤维化跨膜电导调节剂（CFTR）和上皮Na +通道（ENaC）维持气道水化; （ii）纤毛摆动; 和（iii）适当的粘蛋白分泌率。这些成分中的每一种都在CB中受损，可能导致CB患者中看到的粘液淤滞/累积。本综述重点介绍了负责维护MCC的细胞成分以及在烟草暴露和CB后如何中断这一过程。我们还将讨论治疗慢性支气管炎的现有治疗策略，以及MCC的组分如何可以用作评估烟草或烟草样产品暴露的生物标志物。

关键词：气道表面液;囊性纤维化;CFTR;ENaC;粘液;烟草烟雾

慢性阻塞性肺病（COPD）是全球第四大死因，预计到2030年将成为第三大死因[ 1 ]。慢性阻塞性肺疾病的特点是持续气流受限，并且与渐进性慢性炎症状态相关[ 2 ]。COPD慢性环境暴露于烟草烟雾和/或其它有害颗粒或气体的后发生[2，3 ]，但也可以具有易患某些人群COPD遗传成分[ 4 ]。

慢性支气管炎（CB）和肺气肿被认为是COPD的两种主要临床和流行病学表型。连续两年痰和咳嗽至少连续3个月的生产定义为CB，而肺气肿则由“肺的气体交换表面的破坏”定义[ 2 ]。大多数COPD患者表现出肺气肿和CB两种症状[ 5 ]。CB通常是更普遍的表型。CB（痰的产生和粘液转运伴随慢性炎症的失败）的临床表现与早期囊性纤维化（CF）肺病中报道的症状类似。CF由CFTR阴离子通道中的突变引起，这导致降低的气道表面液体（ASL）体积和随后的粘液脱水，粘液淤滞和经常性气道感染。虽然致病因素似乎不同，但最近的证据表明，慢性烟草暴露后CFTR介导的离子转运功能障碍也可能导致CB发病。事实上，呼吸道的粘液水合状态对肺的健康[直接和间接影响。因此，已经提出了两种疾病，即，CF和COPD的病理生理学，共享相似的起始和进展情况下，与减弱的粘液水合是共同。在这篇综述中，我们将讨论COPD慢性支气管炎形式的病理生理学，以及这些知识如何产生（i）新的治疗方案和（ii）临床相关的新型暴露生物标志物。

COPD死亡率部分反映肺功能衰竭，但可能以心血管疾病和肺癌等合并症为主。虽然COPD的主要病因学因素是慢性烟草烟雾暴露，但遗传，表观遗传和宿主因素的参与是显而易见的，因为只有一小部分吸烟者发生该疾病。通常认为吸烟者的CB发病率约为25%。然而，慢性阻塞性肺病可能报道不足，例如在美国，约有1，200万成年人被诊断出患有该病，但同样数量的人可能患有COPD而没有正式诊断[ 4 ]。除了烟草暴露外，室内和室外污染也会导致非吸烟者COPD。这样，生物质暴露于烟害（例如烟雾从木材焚烧炉）和职业污染物暴露也被认为是慢性阻塞性肺病显著的危险因素。

除了外部病因外，COPD最重要的遗传危险因素是α1-抗胰蛋白酶缺乏。α1-抗胰蛋白酶蛋白由serpin肽酶抑制剂，进化枝A，成员1（SERPINA1）基因编码。α1-抗胰蛋白酶缺乏症是一种常染色体共显性状态，导致循环血中α1-抗胰蛋白酶水平降低并且相应的抑制嗜中性粒细胞弹性蛋白酶失败。即使没有暴露于烟草烟雾，随后的不受控制的嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性也可导致肺损伤和早发性COPD。在许多患者中，30岁以前可见明显的肺部破坏，和α1抗胰蛋白酶缺乏诱导的肺部疾病恶化在暴露于环境毒物如烟草烟雾。

气道表面介导正常的粘液清除并降低ASL体积，即水合，产生粘液清除率的降低。严重减少粘液清除与增加粘液淤滞/粘液粘连有关，这导致CF和CB特征性的炎症和细菌感染增加。调查慢性细菌感染呼吸道的病理生理基础通常揭示，气道阻塞是这种综合征[的主要原因。气道内阻塞可以通过腔内气道肿瘤和吸入异物产生。然而，气道感染的最常見的形式与由粘液粘附性，粘液斑块产生的腔内阻塞有关，最终，粘液栓。例如，霍格等人的病理的研究，表明这种情况下是中央COPD的CB表型[的发病机制和进展[ 5 ]。

参考文献：

[1]WHO. Projections of mortality and causes of death， 2015 and 2030. 2013.

[2]GOLD， Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease （GOLD）. 2014 Global Strategy for the Diagnosis， Management and Prevention of COPD. 2014.

[3]Barnes PJ. Cellular and molecular mechanisms of chronic obstructive pulmonary disease. Clin Chest Med. 2014; 35（1）：71–86. [PubMed： 24507838]

[4]DeMeo DL， Silverman EK. Alpha1-antitrypsin deficiency. 2： genetic aspects of alpha（1）-antitrypsin deficiency： phenotypes and genetic modifiers of emphysema risk. Thorax. 2004; 59（3）：259–64.[PubMed： 14985567]

[5]Kim V， Criner GJ. Chronic bronchitis and chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2012; 187（3）：228–37. [PubMed： 23204254]

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