氟苯尼考β-环糊精包合物的制备与表征研究

摘要：为提高氟苯尼考的溶解度和生物利用度，制备氟苯尼考β－环糊精包合物。以β－环糊精为包合材料，采用饱和水溶液法制备包合物。包合物用红外分光光度法、相溶解度图法、差热分析法、溶出速率法验证，并计算包合常数，比较了氟苯尼考原料、物理混合物和包合物的溶解度。结果显示，氟苯尼考和β－环糊精包合完全，相溶解度图为ＡＬ型，形成了摩尔比为１∶１的包合物，包合常数为２９８．２ Ｌ／ｍｏｌ，在２５℃时包合物的溶解度提高了７．６３倍，氟苯尼考在５０．０～３５０．０ μｇ／ｍＬ浓度范围内吸光度与浓度间线性关系良好。氟苯尼考β－环糊精包合物制备方法简单，可以显著提高药物的溶解度和溶出度。

关键词：氟苯尼考；β－环糊精；包合物；饱和水溶液法；溶解度

中图分类号：Ｒ９７８．１文献标识码：Ａ文章编号：0439－８114（２０11）04－0802-03

Study on Preparation and Characteristics of Florfenicol/β-Cyclodextrin

Inclusion Complexes

ＭＡ Ｓｕ－ｙｉｎｇ，ＳＨＡＮＧ Ｘｉａｏ－ｊｕｎ，ＹＡＮ Ｆｕ－ｌｉｎ

（Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， Ｘｉｎｘｉａｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ， Ｘｉｎｘｉａｎｇ ４５３００３， Ｈｅｎａｎ，Ｃｈｉｎａ）

Ａｂｓｔｒａｃｔ： Ｔｏ ｉｍｐｒｏｖｅ ｔｈｅ ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｆｌｏｒｆｅｎｉｃｏｌ， ｆｌｏｒｆｅｎｉｃｏｌ／β－ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ ｃｏｍｐｌｅｘ ｗａｓ ｐｒｅｐａｒｅｄ ｂｙ ｓａｔｕｒａｔｅｄ ａｑｕｅｏｕｓ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ ａｎｄ ｔｈｅｎ ｖａｌｉｄａｔｅｄ ｂｙ ｉｎｆｒａｒｅｄ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ， ｐｈａｓｅ ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｄｉａｇｒａｍ， ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒｍａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ａｎｄ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｒａｔｅ． Ｆｕｒｔｈｅｒｍｏｒｅ， ｔｈｅ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｃｏｎｓｔａｎｔ， ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｆｌｏｒｆｅｎｉｃｏｌ， ｐｈｙｓｉｃａｌ ｍｉｘｔｕｒｅ ａｎｄ ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ ｃｏｍｐｌｅｘ ｗｅｒｅ ｍｅａｓｕｒｅｄ； ａｎｄ ＵＶ ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ ｍｅｔｈｏｄ ｗａｓ ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ ｔｏ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｅ ｔｈｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ． Ｔｈｅ ｒｅｓｕｌｔｓ ｓｈｏｗｅｄ ｔｈａｔ ｔｈｅ ｆｌｏｒｆｅｎｉｃｏｌ ｗａｓ ｉｎｃｌｕｄｅｄ ｂｙ β－ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ ｃｏｍｐｌｅｔｅｌｙ ａｎｄ ｓｈｏｗｅｄ ａ ｔｙｐｉｃａｌ Ａl－ｔｙｐｅ ａｓ ｔｈｅ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｃｏｎｓｔａｎｔ ｗａｓ ２９８．２ ｍｏｌ／Ｌ ａｔ ２５℃． Ｔｈｅ ｓｐｅｃｔｒａ ｏｆ ｉｎｆｒａｒｅｄ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ， ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒｍａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ， ａｎｄ ｐｈａｓｅ ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｄｉａｇｒａｍ ｐａｔｔｅｒｎ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ ｃｏｍｐｌｅｘ ｗｅｒｅ ｒｅｍａｒｋａｂｌｙ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｆｌｏｒｆｅｎｉｃｏｌ ａｎｄ ｐｈｙｓｉｃａｌ ｍｉｘｔｕｒｅ． Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｒａｔｅ ｏｆ ｆｌｏｒｆｅｎｉｃｏｌ ｗａｓ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ ｃｏｍｐｌｅｘ ａｎｄ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｂｙ ７．６３ ｆｏｌｄ． Ｔｈｅ ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ ｃｕｒｖｅ ｗａｓ ｌｉｎｅａｒ ｗｉｔｈｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｒ＝０．９９９９ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｎｇｅ ｏｆ ５０．０～３５０．０ μｇ／ｍＬ． Ｔｈｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ ｃｏｍｐｌｅｘ ｗａｓ ｓｉｍｐｌｅ ａｎｄ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ａｓ ｔｈｅ ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｒａｔｅ ｗａｓ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ．

Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ： ｆｌｏｒｆｅｎｉｃｏｌ； β－ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ； ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ ｃｏｍｐｌｅｘ； ｓａｔｕｒａｔｅｄ ａｑｕｅｏｕｓ ｓｏｌｕｔｉｏｎ； ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ

氟苯尼考（Ｆｌｏｒｆｅｎｉｃｏ１，ＦＦ）又称氟甲砜霉素，是甲砜霉素的氟化物，属于动物专用的酰胺醇类广谱抗生素，化学结构见图１。其临床应用及机制与氯霉素和甲砜霉素相似，但抗菌活性明显优于氯霉素，而且具有无再生障碍性贫血副作用、不与人类形成交叉耐药性和按规定剂量用药无毒害等优点。所以目前在临床上应用的范围很广，如用于治疗呼吸道感染、伤寒、肠道感染等［１－４］。但是由于ＦＦ水溶性比较差，所以市场上ＦＦ常见的剂型主要是预混剂。有少数公司通过添加增溶剂或使用有机溶剂等方法制成的液体制剂，也常常存在稳定性较差、毒性和刺激性大等问题，最终导致用药后机体生物利用度较低，所以有必要通过制剂技术提高ＦＦ的溶解度和生物利用度。

包合技术是药剂学领域广泛应用的一项制剂技术，通过主分子对客分子的包合作用，起到增大药物溶解度、提高药物稳定性和生物利用度等目的。β－环糊精（β－ＣＤ）是一种常用的包合辅料，它具有“外亲水、内疏水”的特殊分子结构，可以与极性、大小、形状和性质适宜的药物分子形成包合物，从而改变药物的溶解特性［５－７］。笔者在前人研究的基础上，研制了ＦＦ／β－ＣＤ包合物，并对所得产品进行了研究，为可溶ＦＦ的推广应用提供试验数据［８－１０］。

１材料与方法

１．１材料

试剂：ＦＦ（批号：２００８０９０５，含量为９９．０％，由郑州永和制药有限公司惠赠）；ＦＦ对照品（自制，含量为９９．８％），β－ＣＤ（批号：２００１０４１２，北京奥博星生物技术责任有限公司）；其余试剂均为分析纯。仪器：ＦＴＳ－４０红外光谱仪（美国伯乐公司）；ＣＲＹ－３２Ｐ差热分析仪（上海精密科学仪器有限公司），ＴＵ－１８１０ＰＣ紫外可见分光光度计（北京普析通用仪器有限责任公司）；ＺＲＣ－６ＦＴ智能溶出测定仪（天津创兴电子设备制造有限公司）；ＤＦ－１０１Ｓ集热式恒温加热磁力搅拌器（郑州长城科工贸有限公司）；ＳＨＡ－Ｃ水浴恒温振荡仪（江苏金坛市佳美仪器有限公司） ；ＦＡ２００４Ａ分析天平（上海良平仪器仪表有限公司）；ＤＺＦ－６０２１型真空干燥箱（上海一恒科学仪器有限公司）。

１．２方法

１．２．１测定波长的选择精密称定１０５℃干燥至恒重的ＦＦ对照品５００ ｍｇ，置于５０ ｍＬ容量瓶中，加无水乙醇溶解并定容，制成ＦＦ浓度为１０ ｍｇ／ｍＬ的ＦＦ贮备液。然后吸取贮备液适量，用去离子水稀释，制成ＦＦ浓度为２５０ μｇ／ｍＬ的溶液，另取β－ＣＤ适量制成辅料溶液。以去离子水为空白，按照分光光度法，在２００～４００ ｎｍ的波长范围内扫描。

１．２．２标准曲线的绘制精密量取贮备液１０ ｍＬ，置于１００ ｍＬ容量瓶中，加去离子水稀释，制成ＦＦ浓度为１ｍｇ／ｍＬ的对照样品溶液，然后分别精密吸取对照样品溶液０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５ ｍＬ置于１０ ｍＬ容量瓶中，加去离子水定容，制成ＦＦ浓度分别为５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０ μｇ／ｍＬ的溶液。以去离子水为空白，按照分光光度法，在２６６ｎｍ的波长处测定吸光度，并以吸光度Ａ对相应的浓度Ｃ进行线性回归，求回归方程。

１．２．３回收率试验精密称取β－ＣＤ ９份，每３份为１组。按低、中、高３个水平分别精密加入一定量的ＦＦ对照品溶液，按照１．２．２项测定ＦＦ的含量，计算回收率。

１．２．４精密度试验取１．２．２项浓度为２００ μｇ／ｍＬ的ＦＦ溶液，连续测定５次，考察方法的精密度。结果显示ＲＳＤ=０．２８％，表明方法的精密度良好。

１．２．５包合物的制备称取ＦＦ １．７９１ ｇ，加入适量Ｎ，Ｎ－二甲基甲酰胺溶解。另称取β－ＣＤ ５．６７５ ｇ，加去离子水适量，在６０℃恒温水浴中制成饱和溶液。将β－ＣＤ饱和溶液置于磁力搅拌器上，搅拌速率为２００ ｒ／ｍｉｎ。在搅拌条件下，缓缓滴入含ＦＦ的Ｎ，Ｎ－二甲基甲酰胺溶液，待反应液呈均相后，继续搅拌５ ｈ，停止加热，搅拌至室温，置冰箱中冷藏２４ ｈ，抽滤，沉淀物用少量乙醇洗涤，然后于６０℃真空干燥即得［１１，１２］。

１．２．６包合物的验证

１）红外分光光度法。用ＫＢｒ将ＦＦ、β－ＣＤ、二者物理混合物、ＦＦ／β－ＣＤ包合物分别压片，在５００～

４ ０００ ｃｍ-1处分别测红外吸收光谱。

２）相溶解度图法。参考Ｈｉｇｕｃｈｉ等［１３］的方法，精密称取β－ＣＤ ０．８５０ｇ置于５０ｍＬ容量瓶中，加去离子水适量溶解并稀释至刻度，摇匀。然后将β－ＣＤ溶液用去离子水稀释成摩尔浓度分别为０、0.00２、0.00４、0.00６、0.00８、0.0１０ ｍｏｌ／Ｌ的溶液。取上述β－ＣＤ溶液各１０ ｍＬ分别置于２５ ｍＬ的容量瓶中，均加入过量ＦＦ，恒温（２５℃）下振荡７２ ｈ，过滤。取滤液２ ｍＬ置于５０ ｍＬ的容量瓶中，加去离子水定容，摇匀。以去离子水为空白，在２６６ ｎｍ的波长处测定吸光度，以标准曲线求出ＦＦ的浓度。以β－ＣＤ的摩尔浓度为横坐标，ＦＦ的摩尔浓度为纵坐标拟合曲线，求出回归方程。根据回归方程，计算包合常数Ｋｆ，计算公式为Ｋｆ ＝。其中，斜率为回归方程的斜率，Ｓ０为截距。

３）差热分析法。分别精密称取ＦＦ、β－ＣＤ、二者物理混合物、ＦＦ／β－ＣＤ包合物各５ ｍｇ，置于差热分析仪微坩埚中，以α－Ａｌ２Ｏ３为参比物，在空气下以升温速率１０℃／ｍｉｎ进行测定。比较各个组分的差热曲线［１４］。

４）包合物溶出速率法。称取ＦＦ原料、ＦＦ与β－ＣＤ的物理混合物、FF／β-CD包合物适量（相当于ＦＦ ２００ ｍｇ），以去离子水９００ ｍＬ为溶剂，转速为１００ ｒ／ｍｉｎ，温度为（３７．０±０．５）℃，依法操作测定溶出度。从接触介质时开始计时，分别于２、５、１０、２０、３０、４５、６０ ｍｉｎ定点取样５ ｍＬ，同时立即补充溶剂５ ｍＬ。取出的液体用０．８ μｍ微孔滤膜过滤作为供试品溶液。以去离子水为空白，按照分光光度法，在２６６ ｎｍ的波长处测定吸光度，结果代入标准曲线回归方程，计算溶出度。

５）包合物溶解度法。分别取ＦＦ、FF与β－ＣＤ物理混合物、FF／β-CD包合物适量置于１０ ｍＬ容量瓶中，加去离子水制成过饱和溶液，然后置于水浴恒温振荡器中，于（２５．０±０．５）℃恒温振荡７２ ｈ。吸取上清液，用孔径为０．８ μｍ的微孔滤膜过滤，弃去初滤液，取续滤液以去离子水适当稀释，按照分光光度法，在２６６ｎｍ的波长处测定吸光度，结果代入标准曲线回归方程，分别计算FF／β-CD包合物及ＦＦ的溶解度［１５］。

２结果与分析

２．１测定波长的选择

ＦＦ对照品和β－ＣＤ溶液的扫描结果见图２。由图２可知，ＦＦ在２６６ ｎｍ的波长处有最大吸收。同时，按照方法比例配制的β－ＣＤ溶液在药物特征波长处无吸收，不影响ＦＦ的测定。故根据其波长特征，选用２６６ ｎｍ作为ＦＦ的测定波长。

２．２标准曲线的绘制

ＦＦ在浓度５０～３５０ μｇ／ｍＬ范围内，吸光度（Ａ）与相应的浓度（Ｃ）之间的回归方程为＝０．００２ ７Ｃ＋０．００７ ３（ｒ=０．９９９ ９），线性关系良好。

２．３红外分光光度法

图３显示了ＦＦ、β－ＣＤ、FF与β-CD物理混合物和ＦＦ／β－ＣＤ包合物的红外光谱图。图３ａ为ＦＦ原料的红外光谱图，３ ４５５ ｃｍ－１处为－ＯＨ伸缩振动吸收峰，１ ６８４ ｃｍ－１处为Ｃ＝Ｏ伸缩振动吸收峰，

１ ５３５ ｃｍ－１处为－ＮＨ的弯曲振动和－ＣＮ的伸缩振动吸收峰，１ ２７６ ｃｍ－１处是－ＣＮ的伸缩振动和－ＮＨ的弯曲振动吸收峰，和文献［１５］一致。图３ｂ为β－ＣＤ的红外光谱图，３ ３８９ ｃｍ－１处为β－ＣＤ分子中－ＯＨ伸缩振动吸收峰。图３ｃ为ＦＦ和β－ＣＤ物理混合物的红外光谱图，为ＦＦ红外光谱图和β－ＣＤ的红外光谱图的叠加。图３ｄ为ＦＦ/β－ＣＤ包合物的红外光谱图，从图３ｄ可知，４个特征峰全部消失，在一些波数处仍然有ＦＦ的特征显示，可能与包合物中含有少量没有洗涤干净的ＦＦ原料有关。这些结果充分说明形成了ＦＦ／β－ＣＤ包合物。

２．４相溶解度图法

图４为ＦＦ和β－ＣＤ的相溶解度图。表明在上述β－ＣＤ溶液摩尔浓度范围内，随着β－ＣＤ溶液摩尔浓度的增加，ＦＦ的摩尔浓度也相应增大，两者呈线性相关，线性回归方程为＝０．４８０ ４ｘ＋０．００３ １（ｒ＝０．９９６ １），符合Ｈｉｇｕｃｈｉ和Ｃｏｎｎｏｒｓ理论的ＡＬ型，并且曲线的斜率为０．４８０ ４＜１，说明有摩尔比为１∶１的可溶性复合物形成。根据公式计算包合常数Ｋｆ=２９８．２ Ｌ／ｍｏｌ。

２．５差热分析法

ＦＦ、β－ＣＤ、二者物理混合物、ＦＦ／β－ＣＤ包合物的差热曲线见图５。从图５可知，ＦＦ原料的差热曲线，在１５４℃附近的强吸热峰为原料的熔点峰。β－ＣＤ的差热曲线，在３００℃附近的吸热峰为β－ＣＤ的熔点峰。ＦＦ与β－ＣＤ物理混合物表现出ＦＦ原料和β－ＣＤ的共同特征，有ＦＦ原料和β－ＣＤ熔点峰，表明两者只是简单的物理混合，没有相互间的作用。ＦＦ／β－ＣＤ包合物的差热曲线，ＦＦ原料在１５４℃附近的强吸热峰消失，只显示出β－ＣＤ的特征，表明包合物与简单的物理混合有区别，形成了新的结构体系。

２．６溶出速率法

根据测定结果，以时间为横坐标，累积溶出度为纵坐标做图得图６。结果显示ＦＦ／β－ＣＤ包合物的累积溶出度明显高于ＦＦ原料、FF与β－ＣＤ物理混合物，在短时间内达到全部溶出平衡后，溶出度稍微下降。混合物的累积溶出度稍高于ＦＦ原料。

２．７包合物溶解度测定

ＦＦ、ＦＦ与β－ＣＤ物理混合物和ＦＦ／β－ＣＤ包合物的溶解度测定结果见表１。由表１可知，在２５℃恒温条件下，ＦＦ的溶解度为１．１１８ ｍｇ／ｍＬ，而包合物的溶解度为８．５３１ ｍｇ／ｍＬ，是FF原料药物的７．６３倍。说明通过β－ＣＤ的包合作用，ＦＦ的亲水性得到了显著提高。

３小结与讨论

试验用饱和水溶液法制备了包合物，使用紫外分光光度法检测药物含量，并通过红外分光光度法、相溶解度图法、差热分析法和溶出速率法验证了包合物的形成，确定了两者形成摩尔比为１∶１包合物的可能性，计算得包合常数为２９８．２ Ｌ／ｍｏｌ，研究了包合物的溶解度，发现形成包合物后可以使其溶解度达到ＦＦ原料药物的７．６３倍。

包合物的制备方法有饱和溶液法、冷冻干燥法、喷雾干燥法等。后两种方法需要特殊的仪器设备，不利于大面积推广。采用饱和溶液法制备ＦＦ／β－ＣＤ包合物，利用β－ＣＤ在不同温度下溶解度的显著变化，能够使包合物在低温下大量析出，干燥后即可以得到成品。该方法不需要增加设备投入，有利于制备方法的推广应用。

利于不同方法验证包合物的形成是保证药物和载体材料包合作用的必须步骤，也是检验包合物形成的有效方法。常用的验证方法有相溶解度法、扫描电子显微镜法、差热分析法、红外分光光度法等。FF原料药在包合前后其分子结构、外在形态、物理性质等发生了变化，产生与包合物不同的现象。本文研究了包合前后ＦＦ的溶解特性、溶出规律、差热曲线和红外光谱变化特征，发现包合物的溶解度显著增加，差热曲线和红外光谱图与原料药有明显差异，有力地证明了包合物的形成，为后续利用包合物作为中间体制备临床用药提供了理论依据。

通过考察ＦＦ和β－ＣＤ在紫外光谱区域内的吸收特征，发现β－ＣＤ在药物的特征吸收波长处无吸收，并根据检测的线性范围、回收率和精密度等指标建立了检测ＦＦ／β－ＣＤ包合物的紫外检测方法。方法满足检测要求，并且方法简单，符合相关单位仪器配置要求，便于推广。

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