帕金森病痴呆的临床特征及诊治研究进展

【摘要】 帕金森病（parkinson disease，PD）是一种临床常见的神经系统变性疾病，主要以老年为高发人群，中青年发病相对较为罕见。临床病理研究证实帕金森病最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺能神经元的变性死亡引起纹状体DA含量显著性减少而致病，但其致病的确切病因尚未明确。而帕金森病痴呆则不同于帕金森病，临床表现可部分甚至全部类似帕金森病，帕金森病痴呆的临床治疗主要以药物治疗为主，提倡对症综合治疗，即根据患者实际临床症状选择药物应用，本研究综合近年来国内外有关帕金森病痴呆临床特征的研究以及诊断、治疗进展展开总结。

【关键词】 帕金森痴呆； 临床特征； 诊治

中图分类号 R74 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2016）7-0163-02

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2016.7.089

帕金森病是老年人常见的神经系统变性疾病，临床主要表现为静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势步态异常等，同时帕金森病还存在很多非运动症状，包括感觉异常、自主神经功能失调、睡眠紊乱和神经精神症状，神经精神症状中的痴呆对患者、家庭和社会带来一系列严重影响。我国现有的帕金森患者数约200万，近年国外的研究发现，18.9%～36.0%新近诊断为PD的患者存在认知功能障碍[1-2]；每年约有10%的PD患者出现帕金森痴呆（PPD），最终发展为PPD者高达80%，故尽早识别、治疗帕金森痴呆，对帕金森病患者愈后和生活有重要意义。

1 帕金森病的病理研究

帕金森病发病原因与年龄老化、环境、遗传、氧化应激等有关，PD的主要病理特点为黑质致密部的多巴胺能神经元变性脱失和残留神经元胞浆中有路易小体（lewy body），同时脑内路易小体病理变化会逐渐由黑质纹状体向大脑皮质发展，多巴胺神经递质缺乏、乙酰胆碱系统功能相对亢进产生震颤、强直、运动减少等临床症状，也是患者产生认知功能障碍的基础。PD其他受累区包括腹侧被盖的多巴胺能神经元、蓝斑区的肾上腺素能神经元、中缝核的5-羟色胺能神经元及Meynert基底核的胆碱能神经元，这些区域的乙酰胆碱、去甲肾上腺素、5-羟色胺、氨基丁酸、谷氨酸等神经递质紊乱是导致PD患者非运动症状的基础[3]。Caviness等[4]研究认为额叶皮层-基底节区-丘脑环路与认知有关，黒质纹状体可通过丘脑进行环路链接，多巴胺在认知过程中起主要作用。额叶多巴胺能神经元受损导致执行障碍，Meynert基底核的胆碱能神经元减少导致胆碱能通路的损害、致记忆障碍，上行的单胺能系统（如去甲肾上腺素能和5-羟色胺能通路）损害导致注意障碍、抑郁等。PDD患者额叶、扣带回、杏仁核和中央前回等部位存在特征性路易小体，路易小体的分布范围和密度与认知障碍程度密切相关，PPD晚期病理改变又与阿尔茨海默病相同的神经炎性斑和神经原纤维缠结[5]。

PDD患者大脑皮质萎缩范围相对PD无痴呆患者更广泛，可累及额叶、颞叶、顶叶及枕叶，而枕叶的萎缩是PDD患者与非痴呆PD患者的鉴别特点[6]；质子磁共振波普分析发现，与正常组比较PDD患者枕叶乳酸盐/N-乙酰天冬氨酸盐比值增加，提示帕金森病伴痴呆患者存在氧化能量代谢障碍；采用PET及SPECT对静息状态大脑代谢和血流灌注研究发现：PD伴认知功能障碍者顶枕叶交界区和颞叶皮质葡萄糖摄取较PD非痴呆患者明显减少。有研究显示，行磁共振弥散加权检查，PDD患者多处脑区包括额叶皮质、胼胝体膝部、前中扣带回、顶叶、颞叶皮质FA值可见明显降低，同时还发现双侧小脑齿状核损害[7]。

2 帕金森病的临床表现

PDD患者的临床特征是锥体外系症状体征、认知功能障碍、精神行为异常及自主神经功能障碍。国外有研究显示，年龄增长、晚期发病、病程、症状的严重程度、抑郁、幻觉以及记忆和语言功能受损都是PD患者发生痴呆的危险因素[8]。

静止性震颤、肌张力增高、运动迟缓、姿势步态异常，黑质-纹状体系统的多巴胺功能障碍导致运动症状，也是导致患者执行功能障碍的原因；同时患者活动受限，外出参加活动及与人交流的机会减少，可间接导致患者认知功能障碍。PDD患者的锥体外系症状与路易体痴呆的锥体外系症状有相似之处，均以姿势障碍、步态异常等中轴症状更明显，运动症状以静止性震颤为主的PDD较PD非痴呆者相对少见。Locascio等[9]依据Hoeh&Yahr（H-Y）分级，发现运动障碍损害程度越重，认知功能障碍也越重。有研究显示，PDD患者组UPDRSⅢ评分明显高于非痴呆组，表明PDD患者运动障碍病情更为严重[10]。（1）认知功能障碍。PDD通常被认为皮质下痴呆，主要表现为注意力下降和包括启动、计划、组织、有效的进行有目的活动等在内的执行功能障碍。患者在完成常规性任务时存在困难，特别是当任务需多个步骤且有一定次序时更加明显，执行障碍也是目前公认的PDD患者认知障碍的核心症状，如进行100连续减7测试、画钟实验及连线测验等检查均可发现患者注意力、执行能力下降。早期非遗忘型认知域损害较遗忘型认知域的损害更常见。PDD晚期认知障碍表现为混合性痴呆的特点，包括注意力、执行能力、视空间能力、记忆力及语言等方面均有受损，与AD患者相比较，PDD患者为检索型记忆障碍，即：可形成并贮存信息，但难以回忆，给予线索提示和再认有助于准确回答、提高回忆成绩；而提示对AD患者无效[11]；PDD患者与记忆有关的视空间能力轻度障碍，但与记忆无关的视空间力明显障碍；PDD患者的视空间能力、执行功能等方面的损害重于AD患者[12]；语言方面，PDD患者主要表现为流畅性下降、语音低弱、理解和表达较好，而AD患者主要表现为失语或找词困难等。也有研究显示，PDD患者的认知损害以执行障碍为主，亦存在命名损害，是一种伴有皮质功能损害的、以额叶皮质下功能障碍为特点的认知损害性疾病，语言的流畅性测验与命名测验在PDD患者的评估中有重要意义[13]。（2）精神行为异常。患者常伴有多种精神行为症状，包括生动的视幻觉、错觉、妄想、抑郁焦虑、情感淡漠、冲动控制障碍等，其中以视幻觉、错觉及焦虑抑郁较多见。相关研究显示，PD不伴认知功能障碍组、PD伴轻度认知功能障碍组及PDD组相比较，运动症状期后非运动症状的总个数以次明显增多，其中增高较明显的是幻觉，并且幻觉与认知障碍的出现及严重程度有关[14]。有超过70%的PDD患者有精神症状，其中轻度痴呆组PDD患者的精神症状的出现频率及NPI分值明显高于AD患者[12]。早期患者对幻觉有分辨能力，随认知障碍损害加重这种分辨力也会丧失。（3）自主神经功能障碍等非运动症状，Braak提出帕金森病分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ期，在Ⅲ、Ⅳ期（运动障碍）前后均可出现非运动症状，常见症状有嗅觉缺失、便秘、体位性低血压、不宁腿综合征、睡眠障碍等，认知障碍严重的患者自主神经功能障碍也越重。

3 诊断与治疗

PDD诊断必须建立在确诊帕金森病的基础上，包括对帕金森病和痴呆的确定。根据2011年中华医学会制定的PDD诊断治疗指南，临床诊断必备条件是：（1）按照英国脑库PD诊断标准和2006年中华医学会神经分会PD及运动障碍学组制定的PD诊断标准确诊原发性PD；（2）在此基础上，1年后隐匿出现缓慢进展的认知障碍，且此认知障碍足以影响患者的日常生活能力[15]。同时中华医学会列出诊断的各种支持条件、不支持的诊断的条件，因PDD与DLB的认知障碍有较多重叠之处，目前还是根据“1年原则”，需明确两组综合征发生的时间联系，同时需排除其他药物等继发性因素。1年的时间间隔没有特别充分的依据，有专家支持以下观点，如痴呆症状出现早且为疾病的突出症状，考虑为DLB；若认知障碍随典型的帕金森病症状出现，并且逐渐加重，则考虑为PDD[16]。

因PDD患者病理、发病机制及诊断均以帕金森病为基础，故治疗以治疗帕金森病为基础，但仍遵守应停用抗胆碱能药物（苯海索）和金刚烷胺，并及早使用改善认知治疗；多巴递质与认知障碍的联系呈倒“U”型，多巴胺水平下降时补充DA能制剂对认知功能有改善作用，但多巴胺过量时却损害认知功能[17]。针对认知障碍和痴呆的治疗，可应用胆碱酯酶抑制剂，如利伐斯明、多奈哌齐、卡巴拉汀等，以及NMDA受体拮抗剂美金刚，其中利伐斯明的证据较为充分[18]。目前被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于PDD的药物有卡巴拉汀，也有较多的研究者认为多奈哌齐对PDD有效；有学者总结近年的研究后认为，胆碱酯酶抑制剂对改善PDD患者整体功能、认知功能、行为障碍和日常生活能力等均有益处[19]。

PDD患者出现幻觉等精神症状时目前仍遵循逐渐停用苯海索、金刚烷胺、多巴受体激动剂及单胺氧化酶-B抑制剂，必要时可减少左旋多巴胺用量，但相关研究显示，PD治疗药物中仅多巴胺受体激动剂培高利特与幻觉有显著相关[20]。治疗可选用非典型抗精神病药物（氯氮平等），但部分抗精神病药物可加重患者的锥体外系症状，遵循小剂量短疗程原则[21]。目前PDD患者伴抑郁仍然推荐使用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI），也有研究提示普拉克索在PD治疗中有抗抑郁作用、并且优于经典的抗抑郁药物。

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（收稿日期：2015-11-15）

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