ⅢA—N2期非小细胞肺癌完全性切除术后的复发相关因素分析

[摘要] 目的 探讨ⅢA-N2期非小细胞肺癌完全性切除术后的复发情况及其影响因素。 方法 回顾性分析2005年1月～2009年12月山东省菏泽市中医院105例ⅢA-N2期非小细胞肺癌完全性切除术治疗患者临床资料，随访6～67个月，采用Kaplan-Meier法计算复发率和无瘤生存率，采用单因素分析及Cox回归模型分析复发相关因素。 结果 中位随访时间为37个月，本组随访3年内41例发生复发，3年复发率为48.91%，单因素分析年龄、T分期、分化程度、N2淋巴结转移数、淋巴结转移站数、隆突下淋巴结转移、跳跃式转移与ⅢA-N2期非小细胞肺癌完全性切除术后复发有关（P < 0.05）。Cox回归模型分析N2淋巴结转移数、淋巴结多站转移、隆突下淋巴结转移、跳跃式转移是ⅢA-N2期非小细胞肺癌完全性切除术后复发的危险因素（P < 0.05）。N2淋巴结转移数>3个、淋巴结多站转移、隆突下淋巴结转移、跳跃式转移的患者无瘤生存率显著降低（P < 0.05）。 结论 ⅢA-N2期非小细胞肺癌预后差，外科治疗复发率高，N2淋巴结转移数>3个、淋巴结多站转移、隆突下淋巴结转移、跳跃式转移的患者术后复发风险高。

[关键词] 非小细胞肺癌；复发；淋巴转移；相关因素

[中图分类号] R734.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2013）10（a）-0066-04

非小细胞肺癌N2期为同侧纵隔和（或）隆突下淋巴结转移，是ⅢA重要的预后不良因素，ⅢA-N2期患者远期生存率低，术后5年生存率仅17.9%～25.6%[1-2]，复发率高，3年的复发率约55%[3]。采取何种治疗方式，手术治疗ⅢA-N2期非小细胞肺癌患者是否获益，仍存在较大争议，因此，对手术治疗后复发的相关因素进行分析，划分手术治疗获益患者范围具有重要的临床意义。目前，对ⅢA-N2期非小细胞肺癌患者术后生存率研究多见，术后复发相关研究相对较少。本研究对ⅢA-N2期非小细胞肺癌患者在完全性切除术后随访资料进行回顾性分析，为该患者治疗方案选择和预后评估提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2005年1月～2009年12月山东省菏泽市中医院胸外科行肺癌完全性切除术的患者105例，符合入选标准：①CT、MRI等影像学检查及术后病理学诊断为ⅢA-N2期非小细胞肺癌；②术前未进行放、化疗；③临床资料完整；④随访时间≥6个月，随访期间未发生其他原发性恶性肿瘤。排除标准：①术前合并其他原发性恶性肿瘤；②术前CT、MRI、骨扫描、超声等检查发现远处转移；③死于术后并发症、其他疾病或意外。其中男65例，女40例，年龄33～78岁，中位年龄61岁；按照国际肺癌研究协会（IASLC）TNM分期系统分期：T1期44例，T2期39例，T3期22例；组织学分型：鳞癌47例，腺癌41例，腺鳞癌5例，大细胞癌7例，其他5例；肿瘤分化程度：高分化31例，中分化46例，低分化28例。术前吸烟51例。

1.2 手术方法

所有患者接受不同方式的完全性肺癌根治手术，切除肿瘤+肺叶（或全肺）+淋巴结系统性清扫，确认所有切缘组织为阴性，系统性同侧纵隔淋巴结清扫，切除最高淋巴结且为阴性，注意保留肋间神经；操作时避免挤压肿瘤和淋巴结。其中肺叶切除74例，全肺切除25例，肺叶袖式切除6例，术后辅助化疗74例，放疗32例，化疗方案为以铂类药物为主的常规方案。

1.3 随访

术后进行随访至少6个月，每3个月通过CT、骨扫描、超声、纤支镜、PET-CT、血清学检查等了解复发情况，12个月后每6个月1次。复发时间为手术日至首次复发，不重复计算；生存时间为手术日至末次随访或死亡时间。随访终止时间为2012年2月，至终止时间未出现复发或死亡视为截尾数据。观察中位随访时间内（以年为单位）复发率及随访时间内的无瘤生存率和生存率

1.4统计学方法

采用统计软件SPSS 17.0对数据进行分析，以局部复发作为终点事件，进行单因素和多因素分析，单因素分析采用Chi-quare检验，多因素分析采用Cox回归模型；复发率及无瘤生存率以Kaplan-Meier法计算，绘制生存曲线，采用Log-rank检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1 ⅢA-N2期非小细胞肺癌临床病理与复发的单因素分析

随访6～67个月，中位随访时间为37个月，本组随访3年内41例发生复发，3年复发率为48.91%，局部复发12例，远处转移29例。1、3、5年总体生存率分别为72.16%、32.94%、22.19%。对不同临床特征与复发的单因素分析结果显示，年龄、T分期、分化程度、N2淋巴结转移数、淋巴结转移站数、隆突下淋巴结转移、跳跃式转移与ⅢA-N2期非小细胞肺癌完全性切除术后复发有关（P < 0.05）。见表1。

2.2 ⅢA-N2期非小细胞肺癌临床特征与复发的多因素分析

Cox回归模型对单因素分析有统计学意义的因素进行分析结果显示，N2淋巴结转移数、淋巴结多站转移、隆突下淋巴结转移、跳跃式转移是ⅢA-N2期非小细胞肺癌完全性切除术后复发的危险因素（P < 0.05）（表2）。经Kaplan-Meier生存曲线分析，N2淋巴结转移数>3个（χ2 = 5.131，P < 0.05）、淋巴结多站转移（χ2 = 5.621，P < 0.05）、隆突下淋巴结转移（χ2 = 4.997，P < 0.05）、跳跃式转移（χ2 = 5.213，P < 0.05）的患者无瘤生存率显著降低（图1～4）。

3 讨论

肺癌是目前全球致死率最高的恶性肿瘤，在我国也是最主要的恶性肿瘤，病死率具首位。非小细胞肺癌约占全部肺癌75%，伴同侧纵隔淋巴结转移（N2）的ⅢA期约占非小细胞肺癌的20%[4]，治疗难度大而临床治疗方案存在较大争议，预后普遍较差，本组3、5年生存率为分别为32.94%、22.19%。手术切除治疗的ⅢA-N2期患者术后复发率高，NCCN指南建议应在完全性切除时进行正规的同侧纵隔淋巴结清扫[5]，本组进行了纵隔淋巴结清扫，患者3年复发率仍达48.91%，复发率并未显著降低。影响ⅢA-N2期患者预后的因素包括T分期、N2淋巴结数量、淋巴结转移组数、隆突下淋巴结阳性等，复发也是患者预后不良的原因之一[6-8]，因此，本研究借鉴预后影响因素进行复发相关因素的分析。近年来，对淋巴结跳跃式转移的关注在上升，食管癌、直肠癌等多种恶性肿瘤均可见跳跃式转移，并认为跳跃式转移是TNM分期系统的补充，可作为非小细胞肺癌的一个亚型[9-10]，而术后病理结果显示全组有31例发生跳跃式转移，因此将之列入本研究复发相关因素分析。

单因素分析结果显示，与ⅢA-N2期患者术后复发的因素包括年龄、T分期、分化程度、N2淋巴结转移数、淋巴结转移站数、隆突下淋巴结转移、跳跃式转移等多种临床特征，表明具备以上相关临床特征的患者术后复发的可能性大。年龄与抗肿瘤治疗耐受性及机体抗肿瘤免疫功能有关，高龄可能有增加肿瘤复发风险；T分期与肿瘤大小有关，有研究认为，肿瘤大小是非小细胞肺癌预后的独立危险因素，肿瘤直径

>3 mm即T2期以上患者预后差[11]；低分化癌恶性程度高，侵袭力强[12]，转移和复发的风险均较高。采用Cox模型进行多因素分析结果显示，前三者均不作为ⅢA-N2期患者术后复发的独立危险因素，N2淋巴结转移数、淋巴结转移站数、隆突下淋巴结转移、跳跃式转移是独立危险因素，且经Kaplan-Meier生存曲线分析，各因素不同特征的患者无瘤生存率差异均有统计学意义，进一步证明N2淋巴结转移数、淋巴结转移站数、隆突下淋巴结转移、跳跃式转移对术后复发的重要影响。可见，此四项特征均与淋巴结转移有关，在数量和位置上为淋巴结清扫方案提供参考，也提示了本组术后复发主要是通过淋巴结转移发生，故复发以远处转移为主，而最常转移的部位是脑，预防性脑照射是否获益仍未有定论，故应权衡后谨慎选择。本研究未对放疗和化疗对复发的影响进行分析，主要是由于患者可能同时采用两种方法治疗，无法明确排除相互干扰，且术后放疗在ⅢA-N2期患者治疗中作用尚存争议，故不列入相关因素分析。

外科手术治疗ⅢA-N2期非小细胞肺癌，淋巴结清扫具有重要意义，N2淋巴结转移数>3个、淋巴结多站转移都提示了N2期患者淋巴结转移数量多者预后差，而隆突下淋巴结转移和跳跃式转移都提示了淋巴结转移部位的特点。本组34例N2淋巴结转移数>3个就有23例3年内发生复发，复发率为67.65%，复发风险是N2淋巴结转移数在3个以内患者的1.512倍，而无瘤生存率显著降低。有学者认为，N2淋巴结转移数<3个时，5年生存率则可达58.9%，预后明显优于3个以上N2转移淋巴结患者[12]。近一半患者存在多站淋巴结转移，复发率为60.87%，复发风险是单站淋巴结转移患者的2.893倍，也是4个因素中相对危险性最高的，有研究认为，多站淋巴结转移ⅢA期患者预后与ⅢB期相似[13]。由于隆突下淋巴结汇集胸腔淋巴结的回流，在隆突下淋巴结受累后极易进展为N3，本组41例隆突下淋巴结转移患者复发率为58.54%，复发风险是隆突下淋巴结阴性患者的2.125倍。跳跃式转移则极可能导致漏诊，使临床分期被低估，肺内不同部位淋巴结都可能跳跃式转移[9]，本组跳跃式转移患者复发率是非跳跃式转移患者的1.564倍。因此，对N2淋巴结进行系统性的清扫，并重点对隆突下淋巴结进行彻底清扫，方能尽可能的减少ⅢA-N2期非小细胞肺癌患者肿瘤负荷，降低复发率。同时，N2淋巴结转移数和跳跃式转移都是传统TNM分期系统未阐明的部分，而多项研究均表明淋巴结转移数与患者预后密切相关[9-10]，由于研究结论观点不一，TNM分期一直未加入对之描述，但仍应引起重视；跳跃式转移发生率在不同研究报道中差异较大，多项研究表明其与患者预后密切相关，也应给予关注；并期待临床分期系统日臻完善。

综上所述，ⅢA-N2期非小细胞肺癌预后差，完全性切除术治疗ⅢA-N2期非小细胞肺癌术后复发率高，N2淋巴结转移数在3个以内、淋巴结单站转移，排除隆突下淋巴结转移、跳跃式转移的患者预后较好，可积极进行手术治疗，并强调术中系统性纵膈淋巴结清扫，重点清扫隆突下淋巴结，可降低术后复发风险，提高患者无瘤生存率。本研究样本量较小，随访时间较短，长期随访率不高，仅对术后3年复发情况进行分析，尚存在不足，有待大样本长期随访的进一步研究。

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（收稿日期：2013-07-01 本文编辑：李继翔）

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