希罗达联合新辅助化疗治疗老年晚期耐药乳腺癌的临床价值

[摘要] 目的 观察希罗达联合新辅助化疗对老年晚期耐药乳腺癌的疗效及毒性反应。 方法 收集2010年10月～2011年10月衡水市第二人民医院乳腺癌术后复发或转移的老年女性患者84例，将其随机分为对照组和观察组，各42例，对照组给予新辅助化疗方案，即蒽环类联合多西紫杉醇，观察组在对照组的基础上，给予希罗达化疗。周期完成后3周行疗效评估。 结果 对照组有效率为30.9%，临床收益率为71.4%；观察组有效率为83.3%，临床收益率为92.9%，两者有效率及临床收益率比较，差异均有统计学意义（χ2=10.910、10.200，均P < 0.05）。两组主要毒性反应为手足综合征、骨髓抑制、恶心呕吐、腹泻食差、谷丙转氨酶升高、谷草转氨酶升高，两组在上述方面比较，差异均有统计学意义（χ2=14.357、12.384、10.887、14.035、12.006、15.612，均P < 0.05）。 结论 希罗达联合新辅助化疗治疗老年晚期耐药乳腺癌疗效确切，耐受性好，口服方便，是一较好的靶向性药物。

[关键词] 希罗达；乳腺癌；新辅助化疗；疗效；毒性

[中图分类号] R737.9 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2013）10（a）-0077-03

希罗达是一种氟尿嘧啶口服衍生物。据报道在蒽环类及紫杉类治疗失败的晚期乳腺癌仍有26%有效率。本研究采用希罗达口服联合新辅助化疗方案来治疗老年晚期耐药乳腺癌取得了较满意的效果。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2010年10月～2011年10月衡水市第二人民医院（以下简称“我院”）乳腺癌术后复发或转移的老年女性患者84例，年龄62～75岁，中位年龄65.5岁，全身状况Karnofsky评分≥60分，病理诊断明确。其中浸润性导管癌78例，髓样癌6例，有可测量之病变。淋巴结转移43例，胸壁皮肤转移27例，肺转移10例，胸膜转移2例，肝转移2例，骨髓、心、肝、肾功能正常。预计生存时间在3个月以上。近1个月内未用过放化疗者。19例有放疗史。全部病例雌激素受体（ER）阳性，均有内分泌治疗史。排除脑、骨及肝内巨大转移灶。将其随机分为对照组和观察组，各42例，两组一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。本研究经我院伦理委员会通过，患者知情同意，并签署知情同意书。

1.2 方法

对照组给予新辅助化疗方案，即蒽环类联合多西紫杉醇，具体为多西紫杉醇（杭州赛诺菲安万特民生制药有限公司，批号：13037701）70 mg/m2，持续3 h静脉滴入，d1；表柔比星（杭州民生药业集团公司，批号：1301219）85 mg/m2，静脉滴入，d1。每3周为1个疗程。观察组在对照组的基础上，给予患者希罗达（上海罗氏制药有限公司，批号：H20133024）每天2500 mg/m2，早晚2次饭后口服，连服14 d，休7 d，3周为1个周期，每3周为1个疗程。化疗周期完成后3周行疗效评估。

1.3 疗效及毒性反应评判标准[1]

疗效按1981年WHO实体瘤近期客观疗效评价标准，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、进展（PD）。有效=CR+PR。临床收益=CR+PR+SD，毒性反应按WHO毒性反应分级标准分为0～Ⅳ度。

1.4 统计学方法

采用统计软件SPSS 15.0对实验数据进行分析，计量资料数据以均数±标准差（x±s）表示，比较采用t检验。计数资料以率表示，采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较

本研究对象均可评价疗效，经3周治疗后，结果显示，对照组有效率为30.9%，临床收益率为71.4%。观察组有效率为83.3%，临床收益率为92.9%，两者有效率及临床收益率比较，差异均有统计学意义（χ2=10.910、10.200，均P < 0.05）。见表1。

2.2 两组毒性反应比较

经3周治疗后，两组主要毒性反应为手足综合征、骨髓抑制、恶心呕吐、腹泻食差、ALT升高、AST升高，两组在上述方面比较，差异均有统计学意义（χ2=14.357、12.384、10.887、14.035、12.006、15.612，均P < 0.05）。见表2。

3 讨论

乳腺癌是妇女中最常见的恶性肿瘤，发病率呈上升趋势，但是病死率却呈下降趋势，其治疗手段包括手术治疗、放射治疗、化学治疗、内分泌治疗和新的生物治疗。乳腺癌的化疗药物从环磷酸胺、甲氨蝶吟、氟尿嘧啶，发展到葱环类药物（阿霉素、表阿毒素），目前较多应用的为紫杉醇、多西紫杉醇的联合化疗方案，该联合化疗方案已成为乳腺癌复发转移最有活性的解救治疗方案之一。但仍有部分患者存在相应的并发症，如辅助治疗后1年内乳腺癌复发；治疗初期有效，继续治疗时病情有所进展，即所谓的蒽环类、紫杉类耐药[1-4]。蒽环类治疗失败的患者可选择的方案主要有XT（卡培他滨，多西紫杉醇），GT（吉西他滨，紫杉醇）。而紫杉类治疗失败的患者目前尚无标准方案推荐[5]。鉴于老年患者机体较弱，抵抗力不强的，选择合适的药物至关重要。

希罗达是新一代新型氟尿嘧啶口服衍生物，在胃肠道以原药的形式快速吸收，在肝脏和肿瘤组织内被代谢为有抗肿瘤活性的5-氟尿嘧啶（5-Fu）。胸腺嘧啶磷酸化酶（TP）是希罗达活化过程中的最后一个酶，TP在肿瘤组织中浓度较高，尤其在乳腺癌、胃癌、结直肠癌中的浓度明显高于正常组织[6]。口服后在体内先受羧酸酯酶作用转化称为5"-脱氧-氟尿嘧啶核苷（5"-DFCR）再转化为5"-脱氧氟尿苷（5"-DFUR），最后选择性地在肿瘤组织中经TP的活化生存5-Fu。肿瘤组织中TP浓度远高于正常组织，致使肿瘤细胞DNA及PNA的合成障碍，达到抗肿瘤作用，故具有选择性靶向性的抗肿瘤作用[7-10]。因此，癌组织内可使更多的希罗达转化为5-Fu，而在正常组织中的机会就小，从而避免了5-Fu对正常组织的损伤，故肿瘤内5-Fu浓度高，而5-Fu对全身毒副作用明显降低。

国外研究报道，希罗达对蒽环类及紫杉类药物治疗失败的晚期乳腺癌仍有20%～40%的疗效及良好耐受性[11]。国内刘晓晴等[12]报道希罗达单药治疗复发转移乳腺癌有效率为36.4%。王涛等[13]报道69例复发转移乳腺癌希罗达单药治疗，总有效率为16.0%，临床获益率为27.5%，疾病控制率为75.4%，而不良反应在Ⅰ～Ⅱ度。周岚等[14]报道60例复发转移乳腺癌患者采用单药希罗达治疗有效率为26.7%，不良反应轻。本文均为老年患者取得了30.9%的有效率，较文献报道疗效略高，分析原因可能与皮肤、软组织转移病例多、敏感性较高以及用蒽环类和紫杉类周期较少有关[15-18]。

从毒性反应看，手足综合征发生率较高，达30.9%，临床收益率为71.4%，与文献报道基本一致，2例重度手足综合征表现为肢体麻木、疼痛、皮肤色素沉着、大泡、水泡。2周后，病变缓解但被迫停药。经局部清洁创面、口服VitB1、VitB6、VitE，静点氟美松及抗感染治疗，病变愈合，遗留皮肤色素沉着、增厚、硬化，呈硬皮病样表现，可能系5-Fu经双氢吡啶脱氢酶分解代谢产生代谢产物引起神经血管皮肤有关[19-21]。2例重度骨髓抑制经抢治缓解。其他反应较轻，未经处理均可耐受。

希罗达在蒽环类及紫杉类药物失败的晚期乳腺癌疗效确切，使用方便，耐受性好，毒性较低，为老年晚期耐药乳腺癌患者提供了一种新的细胞毒靶向药物。

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（收稿日期：2013-06-13 本文编辑：张瑜杰）

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