多西他赛的药理与临床研究

[摘要] 多西他赛是紫杉醇类抗肿瘤药，通过干扰细胞有丝分裂和分裂间期细胞功能所必需的微管网络而起抗肿瘤作用，主要用于先期化疗失败的晚期或转移性乳腺癌、使用以顺铂为主的化疗失败的晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗。现综述其药理毒理作用、药动学、临床研究、药物不良反应及注意事项的研究进展。

[关键词] 多西他赛；抗肿瘤；药理作用；临床研究

[中图分类号]R979.1 [文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2008）04（b）-022-03

Pharmacology andclinical studies of docetaxel

LU Xiao-yan, MENG Fan-zhen

(Shanxian Central Hospital of Shandong Province,Shanxian 274000,China)

[Abstract] Docetaxel is an antineoplastic of paclitaxel.It interferences microtubule webs that is necessary by cell function in its mitosis and interphase. It used to treat advanced and metastatic breast cancer therapeutic failure in early stage, and to treat advanced and metastatic non-small cell lung cancer therapeutic failure using cisplatin . The article reviewed its pharmacology and toxicology, pharmacokinetics, clinical research, ADRS and precautions.

[Key words] Docetaxel; Antitumor; Pharmacological effect; Clinical study

多西他赛(docetaxel,DOC,多西紫杉醇)是紫杉醇类抗肿瘤药，通过干扰细胞有丝分裂和分裂间期细胞功能所必需的微管网络而起抗肿瘤作用，主要用于先期化疗失败的晚期或转移性乳腺癌、使用以顺铂为主的化疗失败的晚期或转移性非小细胞肺癌等的治疗。DOC由法国罗纳普朗克·乐安公司研制开发并生产，先后在美国、日本等 80 多个国家相继上市，1996 年进入我国开始临床验证，2002 年起先后有多家国内企业开始生产DOC仿制品。

多西他赛化学名为{2aR-[2aα,4β,4aβ,6β,9α(αR*,βS*),11α,12α,12aα,12bα]}-β-{[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基}-α-羟基苯丙酸-[12b-乙酰氧-12-苯甲酰氧-2a, 3, 4, 4a, 5, 6, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b-十二氢-4, 6, 11-三羟基-4a, 8, 13, 13-四甲基-5-氧代-7, 11-亚甲基-1H-环癸五烯并[3, 4]苯并[1, 2-b]氧杂丁环-9-基]酯。分子式为C43H53NO14，分子量：807.88。结构式见图1。现就其药理作用、药动学、临床研究、注意事项及不良反应等综述如下。

1 药理毒理作用

1.1 药理作用

DOC为半合成的紫杉醇类抗肿瘤药，通过干扰细胞有丝分裂和分裂间期细胞功能所必需的微管网络而起抗肿瘤作用。DOC可与游离的微管蛋白结合，促进微管蛋白装配成稳定的微管，同时抑制其解聚，导致丧失了正常功能的微管束的产生和微管的固定，从而抑制细胞的有丝分裂。DOC与微管的结合不改变原丝的数目，这一点与目前临床应用的大多数纺锤体毒性药物不同。DOC的抗瘤活性强于紫杉醇,并和紫杉醇没有交叉耐药[1]。DOC(≤10 μmol/L)诱导人乳腺癌Bcap37细胞凋亡，使细胞周期阻滞在G2/M期[2]。

DOC对于小鼠血管肉瘤细胞株ISOS-1具有较强的增殖抑制作用，且优于依托泊苷[3]。

DOC对结肠癌LoVo细胞增殖具有较强的抑制作用。DOC抑制端粒酶活性，诱导结肠癌细胞凋亡，均呈浓度和时间依赖性。DOC抑制结肠癌细胞恶性增殖与抑制端粒酶活性、诱导凋亡及细胞周期阻滞有关[4]。

1.2 毒理研究

1.2.1遗传毒性在CHO-K1细胞染色体畸变试验和小鼠骨髓微核试验中，DOC表现出致断裂作用，但在Ames试验和CHO/HGPRT基因突变试验中未见致突变作用。

1.2.2生殖毒性在大鼠静脉注射DOC 0.3 mg/kg（按体表面积折算，约为临床推荐剂量的1/50），未见对生育力的损伤，但可引起睾丸重量减轻。该结果与大鼠和犬10个周期（每21天给药1次，连续6个月）的重复给药试验结果有相关性；大鼠和犬静脉注射剂量分别为5 mg/kg和0.375 mg/kg时（按体表面积计算，分别约相当于临床推荐剂量的1/3和1/15），可见睾丸萎缩和变性，大鼠在低剂量时增加给药次数也表现出相似的作用。

怀孕时使用DOC可导致胎儿损伤。目前尚无足够的和严格控制的孕妇临床研究资料。

2 药代动力学

对癌症病人DOC剂量为20～115 mg/m2,静脉滴注1～2 h时，其AUC呈剂量相关性。本品的药代动力学特点符合三室药代动力学模型，α、β、γ半衰期分别为4 min、36 min、11.1 h。初始阶段浓度迅速降低表明药物分布至周边室，后一时相部分原因是由于药物从周边室相对缓慢地消除。在1 h内静脉滴注给予DOC100 mg/m2，平均峰浓度为3.7 μg/(ml·h)，总体清除率和稳态分布分别为21 L/(h·m2)，与113 L。DOC及其代谢产物主要从粪便排泄。经粪便和尿排出的量分别约占所给剂量的75%和6%，仅有少部以原型排出。体外研究表明，DOC的血浆蛋白结合率超过94％～97%，地塞米松并不影响DOC与蛋白的结合。体外研究表明，DOC被CYP3A4同工酶所代谢，这种代谢可以被CYP3A4抑制剂所抑制。

3临床研究

李峻岭等[5]应用DOC联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的Ⅰ期临床研究时，每周给本药，连用3周休息1周，顺铂每周期的第1天给药，每28天为1个治疗周期，顺铂的剂量是固定的75 mg/m2。DOC共有四个剂量水平25 mg/m2，30 mg/m2，35 mg/m2和40 mg/m2，每个剂量水平至少入选3个病人,如果没有Ⅲ/Ⅳ级毒性，随后的3个患者入选下一个剂量水平直至出现DLT，至少治疗2个周期方可评价疗效。结果15例患者进入了研究，在40 mg/m2剂量水平没有达到MTD，1例感染定义为剂量限制性毒性。在14例可评价疗效的患者中，5例部分缓解，有效率35.7％，随访40个月，死亡12例，存活3例，中位生存时间16个月(5～40个月)，1年生存率73.3％，2年生存率26.6％，3年生存率20％，中位疾病进展时间9个月(6～14个月)。宋海平等[6]在比较DOC及长春瑞滨联合顺铂一线治疗NSCLC的临床疗效观察中，显示一线治疗NSCLC，DOC较长春瑞滨联合顺铂疗效高，生存期长。对67例NSCLC患者随机分为2组，DOC组DOC 37.5 mg/m2，d1,8，顺铂80 mg/m2，分为3 d，d 1～3。结果显示DOC组与对照组的有效率、1年生存率和2年生存率分别为50.0%、25.7%，46.9%、31.4%和15.6%、11.4%(P＜0.05)。赵明芳等[7]用DOC联合顺铂治疗晚期不能手术的Ⅲ、Ⅳ期NSCLC患者43例。采用d 1 DOC 75 mg/m2，顺铂70～75 mg/m2，21 d为1个周期，每2个周期评价疗效,共完成4个周期。结果43例病人共完成165个周期化疗，均可评价疗效，完全缓解1例，部分缓解13例，微效7例，疾病稳定13例，疾病进展9例，总有效率49%，临床获益率79%，中位生存期是10.7个月，疾病进展时间是7.2个月，1年生存率是39%。吴荣等[8]采用诱导化疗加三维适形放射治疗(3DCRT)治疗局部NSCLC患者35例，结果可延长生存期，并不增加放疗不良反应。对经病理细胞学确诊的35例局部NSCLC患者,采用在3DCRT治疗前给予2～4个周期DOC 75 mg／（m2·d），21 d为1个周期的化疗。结果中位总生存期18个月，1年生存率为71.4％，2年生存率为37.1％。

DOC作为一线药物治疗卵巢上皮癌，Ⅰ期和Ⅱ期的临床研究得以证实，DOC联合铂类药物作为一线药物治疗卵巢癌有较好的有效率，为58％～89％。而DOC联合卡铂化疗的毒副反应比DOC联合顺铂少，特别是神经毒性。Ⅲ期临床研究比较了DOC联合卡铂方案和目前作为治疗卵巢上皮癌标准一线化疗方案的紫杉醇联合卡铂方案治疗卵巢上皮癌的差别，发现两个方案有相同的有效率，分别为58.7％和59.5％，但是DOC联合卡铂化疗的神经毒性更低，所以推荐DOC加卡铂联合化疗方案作为卵巢上皮癌的一线化疗方案[1]。

DOC联合顺铂是治疗蒽环类化疗失败的复发转移性乳腺癌的有效方案，朱青山等[9]对40例蒽环类化疗失败的复发转移性乳腺癌患者，采用DOC联合顺铂治疗，DOC 37.5 mg/m2，静滴，d1、8；顺铂75.0 mg/m2静滴d1～3分次给予，每3周为1周期。结果40例患者均可评价疗效，完全缓解4例，部分缓解17例，有效率52.5%。全组共化疗152周期，无化疗相关死亡患者。

DOC联合顺铂，5-Fu治疗进展期胃癌临床获得确切疗效，邢晓静等[10]对32例进展期胃癌采用DOC联合顺铂、5-Fu方案治疗2～3周期。结果 32例CR1例，PR14例，NC10例，PD7例，总有效率（RR）为46.8%(15/32)，初治组RR为57.14%(3/7)，复治组RR为34.38%(11/25)，两组RR比较差异有统计学意义(P=0.04)。

孙传政等[11]在进行DOC单用或与顺铂联合对舌鳞癌增殖抑制作用的体内外实验研究时，发现其可显著抑制舌鳞癌的生长，展现了DOC在舌鳞癌治疗方面的前景。他们体外培养了中国人舌鳞癌细胞系Tscca,采用MTT的方法检测DOC与顺铂单药或联合对舌鳞癌细胞增殖的抑制作用；建立人舌鳞癌裸鼠动物模型，通过隔日测量肿瘤的大小和实验结束时肿瘤的重量，研究DOC单用或与顺铂联合应用在体内对舌鳞癌荷瘤鼠的肿瘤生长抑制作用。结果DOC单药对人舌鳞癌细胞增殖有抑制作用，这种抑制作用呈剂量依赖性，DOC抑制Tscca细胞增殖的IC50为0.018 μmol／L；与顺铂联合对Tscca的抑制作用得到显著增强；在体内实验中，DDP组、DOC组、DDP+DOC组的抑瘤率分别为72.6%、73.8%、94.6%，两者联用对荷瘤鼠肿瘤生长发挥了协同作用。

毛中萍等[12]用DOC联合颐养汤作为二线化疗方案，联合治疗23例局部复发和（或）远处转移中晚期鼻咽癌的患者，获得良好的效果。23例患者接受DOC 75 mg/m2，静滴1 h，每3周重复，均至少接受2个周期化疗，配合服用中药颐养汤治疗。结果CR 1例，PR 12例，总有效率56.5%。

古莫发等[13]对明确的鼻咽鳞癌肝转移瘤患者，采用DOC 75 mg/m2，静脉滴注，d1；DDP80 mg/m2，静脉滴注，d1，每3周重复化疗，每程化疗后10 d进行血常规及生化常规检查，并观察其他毒副反应，4个周期后行CT或MRI检查评价肝脏病变情况。结果1例获得完全缓解，6例部分缓解，2例病情稳定。获得较好的近期临床疗效。

DOC联合顺铂化疗激素非依赖性晚期前列腺癌的临床疗效显著，毒副反应可耐受，可作为激素非依赖性晚期前列腺癌的一种治疗方法。丁俭行等[14]对16例激素非依赖性晚期前列腺癌患者均用DOC 75 mg／m2+0.9%氯化钠注射液250 ml静脉滴注，d1；顺铂75 mg／m2+0.9%氯化钠注射液500 ml静脉滴注，d1，或者顺铂30 mg／m2+0.9%氯化钠注射液250 ml静脉滴注，d1～3，21 d为一疗程。结果16例患者中，10例患者的血PSA值降至正常水平(＜5 μg／L)，4例PSA值下降超过50%，2例PSA值变化不明显，1例肝脏转移瘤由原来的7.5 cm缩小为3.2 cm、另1例由原来的6.0 cm缩小为2.8 cm。随访6～35个月，平均18.5个月，3例患者死亡，中位生存期16.5个月，疼痛缓解期平均为14.2个月，PSA值降低的稳定期平均为14.5个月。毒副反应Ⅲ度+Ⅳ度中性粒细胞减少占62.5%；恶心、呕吐占37.5%；血小板减少占6.2%，但均在可耐受的范围。

陈涛等[15]采用体外化疗敏感试验ATP-TCA系统对化疗药物疗效进行评估,利用该系统指导肝细胞癌(HCC)患者的临床个体化疗。方法：获取50个HCC手术标本,采用ATP－TCA系统评估5-Fu、丝裂霉素(MMC)、顺铂(DDP)、草酸铂(OXA)、表阿霉素(EPI)、健择(GEM)、伊利替康(CPT-11)、依托泊苷(Vp-16)和DOC化疗药物的疗效。23例HCC患者接受术后ATP-TCA指导临床化疗,同时以20例HCC患者作为对照,观察临床疗效。结果:ATP-TCA系统可评估率为90.8％，对各种化疗药物部分-强敏感率分别为DOC 46％、CPT-11 44％、GEM 36％、MMC 14％、EPI 12％、DDP 8％、Vp-16 6％、OXA 6％和5-Fu 4％；观察终点ATP-TCA组疗效指标(CR、PR、SD和PD)获得较好结果，P=0.008；观察期实验组和对照组患者死亡率差异无统计学意义，P=0.763；实验组较对照组在病情缓解率(ORR)以及手术后生存期及无疾病进展生存方面表现出明显的优势，P值分别为0.0430、0.0057和0.0045。结果显示ATP-TCA系统可以成功地应用于HCC患者。DOC、CPT-11和GEM对HCC具有较高疗效；根据体外药物敏感方案进行个体化疗，部分患者在病情缓解时间以及手术后生存期方面获益。

4药物不良反应

4.1骨髓抑制

中性粒细胞减少是最常见的副反应而且通常较严重（低于500个/mm3），可逆转且不蓄积。

4.2变态反应

部分病例可发生严重变态反应，其特征为低血压与支气管痉挛，需要中断治疗。停止滴注并立即治疗后病人可恢复正常。

4.3皮肤反应

常表现为红斑，主要见于手、足，也可发生在臂部，脸部及胸部的局部皮疹，有时伴有瘙痒。

4.4体液潴留

包括水肿。极少数病例发生胸腔积液，腹腔积液，心包积液，毛细血管通透性增加以及体重增加。

4.5其他

可能发生恶心，呕吐或腹泻等胃肠道反应；临床试验中曾有神经毒性的报道；心血管副反应如低血压、窦性心动过速、心悸、肺水肿及高血压等有可能发生；还可发生脱发，无力，黏膜炎，关节痛和肌肉痛，低血压和注射部位反应；肝功能正常者在治疗期间也有出现转氨酶升高、胆红素升高者，其与DOC的关系尚不明确。

综上所述，多西他赛的抗肿瘤活性强于紫杉醇,并和紫杉醇没有交叉耐药，临床上用于NSCLC、乳腺癌、头颈部癌和肝癌等治疗临床获得良好效果。

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（收稿日期：2007－12－28）

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