奥沙利铂神经毒性机制及防治研究进展

[摘要] 奥沙利铂是第3代铂类抗癌药物，抗癌谱广、毒副反应轻微是其主要特点。但该药的外周神经毒性发生率却高达90%，是其剂量限制性毒性。本文对奥沙利铂（乐沙定）神经毒性表现、分级、发生机制及防治策略进行综述，以便为奥沙利铂疗程持续和达到更好疗效、更小毒性提供依据。

[关键词] 奥沙利铂；神经毒性；药物副作用

[中图分类号] R979.1 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2012）02-

Oxaliplatin induced neurotoxicity:mechanism and therapy

CHEN XiaobingLV HuifangCHEN BeibeiLUO Suxia

Department of internal medicine,the Affiliated Cancer Hospital of Zhengzhou University,Henan Cancer Hospital,Zhengzhou 450008,China

[Abstract] Oxaliplatin is the third generation of the platinum,is effective in the treatment of multiple solid tumors and also quite safe.However,there is a high incidence of peripheral neurotoxiciy,which is dose-limiting.In this article,the clinical manifestations,mechanism of neurotoxicity and therapy are reviewed to provide evidence in the efficacy and the safety of oxaliplatin for the continuous treatment of this disease.

[Key words] oxaliplatin;neurotoxicity;side effect

奥沙利铂（乐沙定）是第3代铂类抗癌药，是继顺铂、卡铂之后抗癌谱更广、疗效更好、毒性更低，且与顺铂和卡铂无交叉耐药的铂类抗癌药。众多的临床研究资料显示，以乐沙定为代表的奥沙利铂在早期、晚期大肠癌的治疗中，表现出优越的治疗效果和良好的安全性。在对结直肠癌患者进行的3项大型临床随机试验中将5-氟尿嘧啶（5-Fu）联合亚叶酸钙方案与奥沙利铂联合5-Fu和亚叶酸钙方案比较，结果表明后者有较高应答率并能延长生存期[1、2]，已成为早期大肠癌术后辅助化疗标准方案和晚期大肠癌一线化疗方案[3、4]。在既往临床试验中，乐沙定常见的胃肠道反应恶心和呕吐通常为轻到中度，用标准的止吐药可有效控制，无乐沙定相关肾毒性的报道。

目前，除了大肠癌，奥沙利铂也广泛用于胃癌、卵巢癌等恶性肿瘤的化疗[5]。但是，随着奥沙利铂在临床的应用日益广泛，奥沙利铂不可避免的毒副作用也被发现，特别是神经毒性反应，成为其剂量限制性毒性[6]。为此，本文对奥沙利铂（乐沙定）神经毒性表现、分级、发生机制及防治策略综述如下。

1 奥沙利铂神经毒性的表现

奥沙利铂诱导的神经毒性有两种类型，一种是快速的急性感觉神经病变，另一种通常发生几个周期之后，为延迟的累积性的感觉神经病变。在大约3/4的患者当中，神经毒性的平均恢复时间是在治疗结束后13周内[7]。

1.1 急性感觉神经病变

急性感觉神经病变主要表现为：肢端及口周感觉异常或迟钝，多为轻度，在静脉注射给药数小时内发生，维持时间短，几小时或几天内自发缓解，一般持续不超过7 d。多因接触冷刺激引起。在西方，由于西方人喜食生冷食物及饮料，爱好户外运动，因此急性感觉神经病变发生率较高，约为80%～85%；中国人中发生率较低。

1.2 蓄积性外周神经毒性

累积性外周神经毒性主要表现为：肢体感觉异常、麻木；两周期之间持续存在，而且随着累积剂量的增加，奥沙利铂外周神经毒性强度也增强。之后，可能会出现感觉功能障碍、感觉协调不能甚至精细感觉运动协调缺陷（如书写、系衣扣，握住物体）等。通常发生在奥沙利铂治疗几个周期之后，在奥沙利铂累积剂量达到780～850 mg/m2后，10%～15%患者逐渐发展为累积神经毒性，但这种神经毒性易于恢复。国际研究发现，有75% Ⅲ度神经毒性患者在停止治疗3～5个月后神经毒性达到Ⅰ度以下，而且实验同时发现，奥沙利铂神经毒性的发生率和严重程度与是否联合5-FU/CF化疗没有相关性。

2 奥沙利铂神经毒性分级

奥沙利铂神经毒性分级见表1。

表1奥沙利铂神经毒性分级

级NCI（美国国立癌症研究所）WHO乐沙定专用神经病变分级表

Ⅰ度深反射消失或感觉异常（包括麻刺感），不影响功能感觉异常和（或）肌腱反射减退短时间的感觉异常、感觉麻木

Ⅱ度客观感觉丧失或感觉异常（包括麻刺感）影响功能，但不影响日常生活严重感觉异常和（或）轻度无力两治疗周期间持续存在的感觉异常、感觉麻木

Ⅲ度感觉丧失或感觉异常，影响日常生活不能忍受的感觉异常和（或）明显的运动障碍感觉异常，导致功能障碍的感觉迟钝

Ⅳ度持续感觉丧失，并影响功能瘫痪

3 奥沙利铂神经毒性发生机制

截至目前，奥沙利铂神经毒性的确切发生机制还不是很清楚，主要认为与奥沙利铂本身的毒性蓄积及代谢产物草酸（盐）有关。

据文献报道，神经系统中，铂类化合物在脊髓背根中心神经元蓄积最多，神经根其次，外周神经最少，这与国外学者Holmes等[8]报道相一致。奥沙利铂神经毒性性质与顺铂相似，但奥沙利铂在脊髓背根中心神经元所呈现的病理表现是因为药物清除速度较蓄积速度慢所致。谷胱甘肽类药物能够使铂类药物不易蓄积在脊髓背根中心神经元，发挥出抗奥沙利铂神经毒性的作用，这也进一步支持了此种学说。

Gamelin等[9]报道，奥沙利铂神经毒性症状是由于奥沙利铂对细胞膜上离子通道的特殊作用所致，这是因为其与作用于神经或肌肉离子通道的药物或毒物所致的症状相似。奥沙利铂的急性毒性不存在形态学上的病理变化，而是一种通道病，即奥沙利铂通过影响钠离子通道，从而增加感觉神经元的兴奋性，这是由于其代谢产物草酸盐所致。慢性剂量累积性毒性有病理检查异常及电生理异常。可能的机制与急性神经毒性相同，通过影响钠离子通道，加剧神经细胞离子转运和能量代谢障碍，超出代偿限制，造成轴浆运输衰竭，神经细胞体缺乏反向运输带来的神经生长因子，周围神经纤维缺乏轴浆运输的促神经发育、修复作用，最终不可避免的出现变性。

4 乐沙定诱导的神经毒性是可逆和可控的

不同铂类药物治疗导致的神经毒性各有不同，顺铂引起的神经毒性常会在治疗结束后加剧，进展过程持续不可预期，而且没有可逆的征象，而奥沙利铂的蓄积性感觉神经病变是可逆的。奥沙利铂所致神经功能受损的病人，在治疗中止后会逐渐恢复，通常数月内症状完全消失，中位持续时间为12～13周。研究已经证实，从蓄积性神经毒性中恢复的患者再次接受乐沙定治疗，是可行的，而且不会有神经症状的恶化。

2962研究[10]结果显示：累积性感觉神经异常的中位总剂量达到874 mg/m2 （10个周期后），10例（＜5%）患者因此停止治疗；感觉异常伴功能障碍发生率为16%，中位恢复时间为13周。最初的Ⅱ期临床试验结果和以后的临床试验均证实：蓄积性神经毒性是可逆的，停药后中位恢复时间为13周。

著名的MOSAIC研究，自1998年10月始入组，止2001年1月入组结束，有20个国家的146个癌症中心参与了此项试验，旨在比较传统方案LV+5-FU与在此基础上加用乐沙定的新方案FOLFOX4在结肠癌辅助化疗中的效果。研究共纳入2246例早期结肠癌患者，其中包含有40%的Ⅱ期及60%的Ⅲ期患者。术后随机接受LV+5-FU或FOLFOX4辅助化疗6个月，主要观察终点为无病生存期，次要终点为安全性及总生存。研究结果显示：两组患者的中位化疗周期为12个周期，74.7%患者完成全部12周期FOLFOX治疗，86.5%患者完成12周LV+5-FU治疗。在全部两组治疗中，80%的患者按照原定治疗剂量完成治疗。全部治疗周期内，奥沙利铂的中位剂量为34.2 mg/（m2▪w），在所有含奥沙利铂的治疗周期中，奥沙利铂中位剂量达到36.5 mg/（m2▪w）。

上述结果也说明，采用标准的6个月FOLFOX方案辅助化疗，患者安全耐受。MOSAIC研究中，随着患者治疗停止后随访时间的延长，患者Ⅲ度以上的神经病变发生率显著下降，18个月后仅有0.5%的患者有症状，因此采用乐沙定联合LV+5-FU辅助治疗结直肠癌是安全耐受的，随着治疗时间的延长，患者感觉神经病变可持续恢复。

5 奥沙利铂神经毒性防治策略

5.1 一般防治措施

首先，要加强医患交流和沟通，预先告诉患者治疗期间应避免饮食冷物、呼吸较冷空气、接触冷物体等，防止诱发或加重神经毒性症状。其次，静脉滴注时间可适当延长，以避免血浆峰值。这是因为奥沙利铂神经毒性可能是可逆的神经膜功能反应现象。再次，减少奥沙利铂剂量或改变治疗方案，可使发生神经毒性的累积剂量阈值提高，并保证疗效[11]。若用药间歇期患者感觉异常持续存在不消退，可减少25%剂量；若功能发生障碍则停用。治疗方案可采取“停止-继续”或“打打停停”的化疗方案，即FOLFOX7方案6周期→简化De-Gramont方案12周期→FOLFOX7方案。

5.2 临床药物防治措施

5.2.1 还原型谷胱甘肽 还原型谷胱甘肽在预防铂类药物诱发的周围神经病变中占有重要地位。研究已证实[12]，奥沙利铂和其他铂类药物一样，其神经毒性的靶点为动物的后根神经节，谷胱甘肽能阻止铂类药物在后跟神经节的蓄积。Cascinu等[13]在谷胱甘肽预防奥沙利铂神经毒性的临床研究中发现，应用奥沙利铂之前给予谷胱甘肽1500 mg/m2，当奥沙利铂的累积剂量达到800 mg/m2以上时，治疗组与对照组的周围神经病变发生率存在显著差异。

5.2.2 钙镁合剂 钙镁合剂可螯合奥沙利铂代谢产物草酸盐，使其对神经膜通道的影响降低或消除，减少神经毒性。国外学者也证实[14]，钙镁合剂在对161例晚期大肠癌患者应用奥沙利铂时，可预防奥沙利铂的神经毒性作用。

5.2.3 钠离子通道阻滞剂 较多研究证实钠离子通道阻滞剂可减轻奥沙利铂的神经毒性作用。奥沙利铂所导致的急性神经病变是通过影响神经元膜极化的钠离子通道而造成的神经兴奋性的改变，文献报道卡马西平可阻断钠离子通道，可作为奥沙利铂神经毒性的一种预防药物。

5.2.4 阿米斯丁（硫辛酸） 阿米斯丁是一种细胞保护剂，它曾经用于顺铂诱导的肾毒性和神经毒性预防中[15]。同样，阿米斯丁在治疗糖尿病多发性神经病变的治疗中显示益处，有人曾经将其应用于15例因OXA治疗引起神经毒性的患者中，8例至少有Ⅰ度神经毒性的患者平均应用4周后症状得到改善[16]。

5.2.4 文拉法辛 最近，法国研究者Durand等[17]报告，应对奥沙利铂化疗所致最严重不良反应及剂量限制性累积不良反应，抗抑郁药文拉法辛有效。奥沙利铂所致感觉神经毒性呈剂量限制性，常以急性和（或）累积性外周神经病理学改变为首发症状。2005年10月～2008年5月，该项双盲研究自法国6所大学的附属医院随机入组奥沙利铂所致急性神经毒性的患者，随机给予抗抑郁药文拉法辛50 mg（1 h后给予奥沙利铂）和文拉法辛缓释剂37.5 mg（Bid，d2-11），或安慰剂治疗。采用疼痛数字评分量表（NRS）、神经病理性疼痛症状问卷和奥沙利铂特异性神经毒性量表，评估神经毒性的疼痛强度以及治疗中的缓解情况、神经病理学疼痛症状。主要研究终点为治疗过程中100%缓解患者的比例，次要终点为累积的持续性感觉神经毒性发生率。结果显示，48例患者入组，其中男性27例，中位年龄67.6岁，结直肠癌患者占72.9%。中位治疗周期数为4.5个，奥沙利铂的平均累积剂量为684.6 mg。20/24例试验组患者和22/24例对照组患者可评估神经毒性。基于NRS结果，试验组和对照组中症状完全缓解患者的比例分别为31.3%和5.3%（P＝0.03），症状缓解≥50%患者的比例分别为68.8%和26.3%（P＝0.02）。治疗结束3个月后，试验组和对照组累积的持续性感觉神经毒性发生率分别为38.5%和5.6%（P＝0.06），3级毒性发生率分别为0和33.3%（P＝0.03）。文拉法辛相关的不良反应包括1～2级恶心（43.1%）和乏力（39.2%），未见3～4级不良反应。尽管研究者指出，目前尚不清楚奥沙利铂和文拉法辛是否存在药代动力学上的相互作用，但奥沙利铂主要经肾脏清除，而文拉法辛作用通过肝药酶CYP2D6代谢。因此，两者相互作用的可能性不大。

5.2.5 紫杉醇 活体试验中发现紫杉醇可降低奥沙利铂对核仁的损害和神经毒性：注入紫杉醇后小鼠脊神经后根神经节核仁显著增大，注入奥沙利铂后却显著缩小；和奥沙利铂联合注入时，先给予的紫杉醇抑制了奥沙利铂诱导的脊神经后根神经节核仁直径的缩小（P＜0.02）。感觉神经传导速率在单用奥沙利铂后降低（P＜0.05），单用紫杉醇后没有改变；但当紫杉醇先于奥沙利铂给予时，感觉神经传导速率也没有改变。实验证明奥沙利铂在静脉输注紫杉醇24小时后应用可使神经毒性减轻，但仍有待临床验证。

5.2.6 中医 中医认为手足麻木属于血淤范畴，治疗上应以活血化瘀为主，川芎嗪是从中药川芎的根茎中提取的活性成分，能扩张微血管，增加血流量，有利于血管内皮细胞释放血管活性物质，还可抑制血小板聚集和降低血黏稠，具活血化瘀作用。在静滴奥沙利铂前静滴川芎嗪240 mg，化疗后出现的神经毒性反应都为Ⅰ级，未发现患者因神经毒性反应停药，与文献报告奥沙利铂治疗后出现不同程度的神经毒性反应相比，差异显著[18]。弓晓霞[19]发现在应用奥沙利铂前1天让患者服用补阳还五汤，共用10 d，结果神经毒性发生率13.6%，与对照组差异明显，且随奥沙利铂累积剂量增加，神经毒性症状明显减少。

6 小结

到目前为止，奥沙利铂被认为是治疗结直肠癌安全有效的首选药物之一。尽管其确切发生机制仍不明确，奥沙利铂的神经毒性反应已逐渐受到重视。虽然现有的防治效果也不尽如人意，还需进一步研究探讨，但目前来说，钙镁合剂可能是防治急性神经毒性的首选，而谷胱甘肽可能是防治慢性神经毒性的首选。相信只要患者和医务人员适当重视，合理防治，它的神经毒副反应是完全可以控制的。

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（收稿日期：2012-01-06）

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