A型肉毒毒素治疗慢性偏头痛的研究进展

[摘要]A型肉毒毒素作为一种嗜神经毒素曾广泛应用于肌张力障碍性疾病。近年来，研究发现其在镇痛方面有明确的效果而被应用于各类头痛和神经性疼痛。笔者医院门诊出现数例应用A型肉毒毒素除皱后偏头痛明显缓解的患者，通过查阅文献得知慢性偏头痛是A型肉毒毒素在镇痛方面作用最确切、应用最广的疾病，但其机制、注射方法、远期疗效等仍处于探索阶段。本文查阅近年来国内外文献，就A型肉毒毒素治疗慢性偏头痛的机制、注射方法、与口服药物疗效对比及不良反应等方面进行综述。

[关键词]A型肉毒毒素;慢性偏头痛;注射;神经系统;镇痛;治疗应用

[中图分类号]R747.2    [文献标志码]A    [文章编号]1008-6455（2019）03-0167-04

Abstract： Botulinum toxin A has been widely used in patients with dystonia as a neurotoxin. In recent years， studies have found that it has definite effects on analgesia and is applied to various types of headache and neuropathic pain. There were several cases of patients with migraine relieved significantly after the application of botulinum toxin type A when they were aimed to remove wrinkles. Chronic migraine is the most widely used disease in the analgesia of botulinum toxin type A and the effect is obvious. But the mechanism， injection method and long-term efficacy are still in the exploratory stage. This article reviews the recent developments at home and abroad and summarizes advances on the mechanism， injection method， comparison with oral drugs and adverse reactions of botulinum toxin type A in the treatment of chronic migraine.

Key words： type A botulinum toxin; chronic migraine; injection; nervous systems; analgesia;  therapeutic uses

肉毒毒素是肉毒桿菌在其生长繁殖过程中产生的一种嗜神经毒素。1989年，美国FDA首次批准A型肉毒毒素上市，1997年，注射用A型肉毒毒素（Type A botulinum toxin， BTX-A）正式投放国内市场，商品名为“衡力”。研究表明，肉毒毒素作用于周围神经末梢的神经-肌肉接头处，A型肉毒毒素可破坏突触相关蛋白-25，切断神经细胞间的信息通路而使肌肉麻痹。由于A型肉毒毒素结晶制成早，易制备和保存，作用持久，已被广泛应用于临床。笔者医院在近1年的门诊中发现数例应用A型肉毒毒素除皱后偏头痛明显缓解的患者，注射的肌肉为皱眉肌、降眉间肌、额肌、眼轮匝肌。就此，本文将回顾近年来BTX-A治疗慢性偏头痛方面的文献，就其治疗慢性偏头痛的机制、注射方法及不良反应等方面展开论述。

1  A型肉毒毒素治疗偏头痛的作用机制

慢性偏头痛是一种复杂的神经系统功能障碍疾病，该病的病因和发病机制仍未明确，危险因素可能与年龄、性别、遗传、体重、过度药物治疗等有关，患病率为1.4%～2.2%。慢性偏头痛的特点为每月头痛发作≥15d，每月至少8d符合偏头痛的诊断标准，且持续3个月以上。慢性偏头痛产生的机制尚不明确，三叉神经血管学说目前占据主要地位。2010年，美国食品与药品管理局批准了A型肉毒毒素用于治疗慢性偏头痛。2016年，美国神经病学学会更新了BTX-A治疗眼睑痉挛、颈部肌张力障碍、成人肌痉挛和头痛的指南，指出BTX-A在减少慢性偏头痛患者头痛天数方面属于A等级（有效且应该给予），在改善患者生活质量方面属于B等级（可能有效可考虑给予）[1]。早年研究认为，BTX-A是通过松弛疼痛部位的肌肉发挥镇痛效果的。BTX-A的重链与神经细胞膜的受体结合，内化入胞，其轻链通过分解突触相关蛋白-25从而抑制乙酰胆碱的释放，产生去神经化的作用。但近年来研究表明，BTX-A治疗慢性偏头痛涉及多个机制。

1.1 抑制神经递质的释放：在含乙酰胆碱、P物质（Substance P，SP）和CGRP的囊泡上都发现SNARE蛋白。而BTX可能通过分割SNARE蛋白来阻止囊泡内疼痛介质的释放。SP异常释放可致血管扩张、血浆蛋白渗出等神经源性炎症，这可能与偏头痛的产生有关。张晓英等[2]通过注射硝酸甘油建立了偏头痛大鼠模型，对实验组大鼠于额区、颞区注射BTX-A，通过测量发现BTX-A注射后大鼠颈静脉血浆、脑干和三叉神经节SP含量明显减少。Lee W等[3]发现BTX-A可以缓解小鼠福尔马林诱导的炎性疼痛，注射前后对比发现脊髓中CGPR的水平明显下降。Cernuda-Morollón E等[4]在实验中发现，应用BTX-A后偏头痛患者血浆中CGRP浓度的平均值从74.09pg/ml降低到51.89pg/ml。但有部分效果较差，他们血浆中CGRP治疗前后一直维持在51pg/ml左右。因此，我们可以猜想CGRP的升高可能与疼痛的产生有关，BTX-A对CGRP升高的慢性偏头痛患者效果明显，同时CGRP也可作为预测BTX-A治疗慢性偏头痛是否有效的指标。研究显示[5]，偏头痛的疼痛程度还与脑中γ-氨基丁酸（GABA）的水平呈正相关。

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