脑出血急性期治疗进展

关键词：脑出血；急性期治疗进展；综述

中图分类号：R743 R255文献标识码：A

文章编号：16721349（2015）03033204

脑出血是一种致残率和病死率极高的疾病，占所有卒中的10%～15%[1]。尽管在过去的10年里脑出血死亡率有所下降，但急性期死亡率仍然为30%～50%，致残率高达75%[2]。观察性研究提示[3]，专业积极的神经科治疗可明显降低死亡率，促进后期功能的恢复。本研究就近年脑出血急性期治疗进展综述如下。

1 脑出血病因及病理过程

脑出血指原发性非外伤性脑实质内出血，可分为原发性脑出血（80%～85%）和继发性脑出血（15%～20%），50%以上的原发性脑出血患者由高血压引起，30%由脑淀粉样血管病变引起。继发性脑出血则可能由动脉瘤、动静脉畸形、口服抗凝药物等引起[4]。脑出血病理损伤过程包括[5]：一是原发损害，主要指血肿的占位效应及对周围组织的破坏；二是继发损害，指后期血肿周围水肿的出现，自由基出现导致的炎症反应，直接细胞毒性引起的血肿周围组织细胞降解等。疾病的每个病理机制为其治疗提供了可能的靶点，多途径的损伤也强调了一事实，即成功的治疗需要在不同的时间点采取不同的措施。

2 脑出血现代医学治疗

临床上急性脑出血治疗包括内科药物治疗和外科手术治疗两种。外科手术是高血压性脑出血的治疗方式之一，出现以下危及生命情况[6]应尽快外科手术干预：小脑出血直径>3 cm者，如神经功能继续恶化、脑干受压、脑室梗阻引起脑积水；脑叶血肿距离脑表面1 cm内且出血体积大于30 mL者。手术的目的在于清除血肿，减少血肿对脑组织的进一步损伤，尽可能挽救更多缺血可逆的细胞。但对于大多数脑出血患者，外科治疗的效果不确切，目前没有足够的证据表明，超早

期开颅术能改善功能结局或降低死亡率。STICH Ⅱ[7]研究表明：早期手术治疗不会增加6个月死亡率和残疾程度，对于自发性表浅脑出血不伴破入脑室者早期手术可能临床症状好转相对内科治疗明显。

脑出血后血肿扩大是影响患者死亡率和致残率的独立因素。脑出血急性期有38%发生血肿扩大[8]，大多发生在发病最初24 h之内。内科药物治疗上，主要有两方面治疗防止急性期血肿扩大：降压治疗、止血剂的应用。降压治疗又包括血压的控制和颅内高压的处理两方面。

2.1 血压控制 脑出血急性期，出于机体的自我保护，患者血压应激性升高，以提高脑灌注压，但也使再次出血的发生率大大提高，是影响患者预后的主要因素，因此急性期血压的控制就显得尤为重要。目前，临床上对于脑出血患者急性期血压的控制目标存有争议。以往的研究认为[9，10]，脑出血后的血压升高是一种代偿性反应，其主要原因是颅内压升高，故控制血压应以脱水降颅压为首选，收缩压（SBP）<180 mmHg和舒张压（DBP）<105 mmHg时不必降压，否则易致脑血流量下降，造成脑缺血、缺氧，加重脑水肿。但最近研究显示[1]，更积极的降压治疗获益更大。脑出血急性期收缩压低于150 mmHg，9%患者血肿扩大，而收缩压控制在160 mmHg～180 mmHg，30%患者血肿扩大。ATACH[11]实验和INTERACT[12]实验数据表明积极降压治疗，将收缩血压控制在140 mmHg以下，可减少再次出血，同时不会影响脑灌注。因为在血肿周围区域，细胞代谢减慢，需氧量减少，对缺氧的耐受增强。将入院患者随机分为两组，收缩压（182±20）mmHg组与收缩压（184±25）mmHg组，最初两组血压、出血量均无差异，入院2 h内两组患者血压分别降至150 mmHg以下、180 mmHg以下，两组血压在统计学意义（P<0.001），两组血肿周围脑血流量没有明显差异，这表明血肿周围脑血流量与血压降低没有明显相关性[11，12]，脑出血患者适度急速降压不会减少血肿周围血流量。INTERACT[12]亚组分析，强化降压组比常规降压组急性期症状好转明显，但3个月致残率和死亡率两组没有明显差异，研究者认为，可能是因为样本量太小，最终结论有待进一步大样本量结果支持。另有研究显示[13，14]，急性期强化降压组临床症状恶化更少见，但在死亡、严重残疾这一终点事件上，两组没有明显差别。

2.2 颅内高压的处理 急性期颅内高压与ICH高病死率、高致残率密切相关，严重影响患者预后。颅内血肿、快速出现的脑水肿导致颅内高压，损伤脑组织，严重者形成脑疝，导致患者死亡。目前，临床上治疗颅内高压的药物主要有甘露醇、甘油果糖及人血白蛋白、利尿剂等。甘露醇为高渗性脱水剂，可清除氧自由基、抑制神经细胞膜的氧化，具有起效快、作用持久的特点。但是该药使用时间过长易导致疗效减弱、电解质紊乱、肾功能损害以及反跳作用，其早期使用不当可加重脑出血[15]。研究表明半剂量（125 mL/次）甘露醇或改用其他降低颅内压药物，可以提高安全性[16]。相对于甘露醇，甘油果糖药性较平缓，对肾脏毒性较小，适用于轻症患者，以及肾功能不全者。对于出血量较多，病情较重者，可以采用甘露醇（125 mL/次）联合甘油果糖的方案。对老年患者以及伴有肾功能不全者，甘露醇禁用者，可以采用甘油果糖联合利尿剂的方案[17]，治疗过程中，均应严密监测电解质，以免出现电解质紊乱。对于病情较重，营养不良出现低蛋白患者，可静脉滴注人血白蛋白，一方面补充白蛋白，另一方面又起到脱水降颅压的效果。

2.3 止血剂的应用 对于高血压脑出血患者是否应用止血药物，一直存在争议。脑出血急性期应用止血剂重组激活因子（rFVIIa）可有效预防血肿的扩大[18]，但对与远期预后相关的3个月死亡率、致残率无明显效果。将841位发病4 h以内患者随机分组，安慰剂组268例，低剂量组（rFVIIa20 μg/kg）276例，高剂量组（rFVIIa80 μg/kg）297例，终点事件是90 d死亡率、残疾率（改良Rankin评分）[18]。24 h内出血量，3组增加比例分别是：安慰剂组26%，低剂量组18%，高剂量组18%，高剂量组出血量增加者明显减少。与安慰剂组相比，低剂量组新增出血量减少2.6 mL，高剂量组减少3.8 mL，尽管应用止血剂血肿扩大有减少，但3组临床预后并无明显差别，心肌梗死、脑梗死等动脉血栓事件，高剂量组明显增加。Mayer等[19]将血肿体积增加>30%或>6 mL定义为血肿扩大。随着医学影像技术的发展，目前CTA或CT增强上的斑点征已经可以对急性脑出血血肿扩大进行诊断和预测。“斑点征”就是指在CTA或CT增强上血肿内部出现的增强灶，伴或不伴有造影剂的外渗[20]。研究表明[21]，高血压性脑出血后建议尽早行CTA及增强CT检查，CTA及增强CT的斑点征与早期血肿扩大的发生及程度有关，可以作为脑出血早期血肿扩大的可靠预测指标，具有较高的敏感性和特异性。纳入患者42例，24 h内行第二次CT平扫，结果显示共有13例（占31%）出现血肿扩大，其中8例（62%）在CTA上存在斑点征，12例（92%）在增强CT上存在斑点征；而在未出现血肿扩大的患者中，无一例存在斑点征[21]。近年来斑点征已经作为患者血肿扩大和预后的预测标记[22]。目前正在进行的研究：早期脑出血斑点征指导止血剂的应用，患者最有可能通过“斑点征”从应用止血剂中获益。

2.4 神经保护剂 对于脑出血继发损伤的干预，目前临床上使用的药物包括神经保护剂等。如常用的神经节苷酯、依达拉奉等[23，24]。该类药物可抑制自由基和游离脂肪酸的释放，解除神经细胞及血管内皮细胞的氧化损伤，减轻血管痉挛及钙超载，从而维持血脑屏障的正常作用，减轻脑水肿，抑制脑缺血再灌注损伤，最终促进脑功能的恢复。依达拉奉是羟自由基清除剂，有研究揭示了其对脑出血患者的神经保护作用，依达拉奉能缓解脑出血所致脑水肿，减轻神经细胞死亡、改善预后[25]。脑出血发病率和死亡率均较高，预后很差，依达拉奉可能在减少早期死亡与提高长远预后方面安全且有效[23]。

2.5 亚低温治疗 一直是降低颅内压、减轻脑水肿的重要措施，主要通过抑制脑代谢、维持血流、保护血脑屏障、减少钙离子内流等减轻脑水肿，减少脑细胞结构的破坏，促进细胞间信号传递的恢复，促进脑细胞功能的恢复[25]。目前临床应用较少，亚低温治疗是否可以作为高血压脑出血患者的常规治疗方法，还有待大样本的临床研究。

3 中医中药治疗

脑出血属于中医的中风范畴，中医认为本病的基本病机是阴阳失调、气血逆乱，血行脉外则为离经之血、离经之血则为瘀，瘀阻经络，则见口舌歪斜、半身不遂等症，治疗上总以祛瘀为要。脑血疏口服液 （吉林敖东珠海药业有限公司，国药准字220020044） 由黄芪、水蛭、菖蒲、大黄等组成。具有益气活血化瘀之功效，用于中、轻度出血性中风无手术指征的患者。临床研究显示[2629]，脑血疏口服液在治疗出血性中风恢复期能够改善神经功能恢复，提高患者生活质量，改善疾病结局。

名老中医王左教授通过30余年临床实践总结，并结合现代中医认识，认为出血性中风以气阴亏虚为基本病机[30]，贯穿疾病之始末；气阴亏虚为孳生诸邪之肇端，既病之后必伤气阴；气阴亏虚、痰瘀阻络是后遗症之基本病机，是再中之根本；离经血滞、瘀血为标，风火痰毒为兼邪。提出益气养阴活血为治疗出血性中风之根本大法，并自创还元方治疗出血性卒中[31]。还元方以生地为君药，佐以黄芪、牛膝等。生地清热凉血止血，又能滋补肝肾之阴；黄芪培补元气以摄血，又能健脾益气化痰；牛膝具有补肝肾、活血化瘀、引血下行之效。全方从中风病人正虚之根本出发，以固本培元、调畅气血为立意之本。具有凉血止血，益气摄血养阴、扶正还元、引血下行之功。实验研究显示[31]，还元注射液降低血小板聚集率，提示该制剂能减轻由PAG增加所引发的一系列炎症反应，减轻脑组织损伤。还元注射液有减轻凝血酶所致星形胶质细胞凋亡的作用[32]。刘爱华等[33]对还元方中单味中药生地进行研究，发现生地注射液可提高凝血酶损伤后神经元存活率、抑制乳酸脱氢酶（LDH）释放， 从而对神经元起到保护作用。俞晓飞[34]则将该单味药应用到临床研究中，发现生地注射液能改善脑出血患者预后。

除此之外，银杏叶提取物注射液、丹参注射液[35]等，均可改善内皮细胞功能，促进微循环，有利于血肿吸收和清除。中药及其提取物疗效确切，安全无毒副反应，从而为脑出血的非手术治疗提供了新途径，为中医药治疗出血性中风的理论增添了新的内容。

4 结 语

尽管在过去的二十年中对脑出血的基础和临床研究获得了一定的成果，然而现代医学各种治疗措施尚缺乏可靠的疗效以改善其预后。脑出血的中医药治疗成为新的研究热点，相信随着研究的进一步深入，在不久的将来，定能探索出一套有效的治疗方法以降低脑出血的致残率和病死率。

参考文献：

[1]Adnan I，Qureshi A，Daniel F.Intracerebral haemorrhage[J].Lancet，2009， 373： 16321644.

[2]van Asch C，Luitse M，Rinkel G.Incidence，case fatality，and functional outcome of intracerebral haemorrhage over time， according to age， sex， and ethnic origin： A systematic review and metaanalysis[J].Lancet Neurol， 2010，9（2）：167176.

[3]Zahuranec D，Gonzales N，Brown D.Presentation of intracerebral haemorrhage in a community[J].Neurol Neurosurg Psychiatry，2006，77：340344.

[4]王文娟，刘艳芳，赵性泉.脑出血治疗指南[J].中国卒中杂志，2006，12：888899.

[5]Nicole R，Gonzales M.Ongoing clinical trials in intracerebral Hemorrhage[J].Stroke，2013，6：7073.

[6]Lewis B， Morgenstern M，Chair J.Guidelines for the management of spontaneous intracerebral hemorrhage[J].Stroke，2010，41：21082129.

[7]Mendelow A，Greqson B，Rowan E.Early surgery versus initial conservative treatment in patients with spontaneous supratentorial lobar intracerebralhaematomas （STICH Ⅱ）： A randomised trial[J].Lancet，2013，4：397408.

[8]Sahni R，Weinberger J.Management of intracerebral hemorrhage[J].

Vasc Health Risk Manag，2007，3：701709.

[9]Hwang S，Kim J，Kim H.Antihypertensive treatment of acute intracerebral hemorrhage by intravenous nicardipine hydrochloride：Prospective multicenter study[J].Korean Medsci，2012，27（9）：1085.

[10]Alqadri S，Qureshi A.Management of acute hypertensive response in patients with intracerebral hemorrhage[J].Curr Atheroscler Rep，2012，14（4）：322.

[11]Qureshi A.Antihypertensive treatment of acute cerebral hemorrhage （ATACH）： Rationale and design[J].Neurocrit Care，2007，6：5666.

[12]Anderson C， Huang Y， Wang G.Intensive blood pressure reduction in acute cerebral haemorrhage trial （INTERACT）： A pilot randomised trial[J].Lancet Neurol，2008，7：391399.

[13]Butcher K，Jeerakathil H，Demchuk A.The Intracerebral hemorrhage acutely decreasing arterial pressure trial[J].Stroke，2013，3：620626.

[14]Craig S， Anderson D， Emma H.Rapid Bloodpressure lowering in patients with acute intracerebral hemorrhage[J].N Engl J Med，2013，368：23552365.

[15]高岩，张兆辉.甘露醇对早期高血压性脑出血继续出血影响的Meta分析[J].疑难病杂志， 2011， 10（10）：735738.

[16]余健，陈宏尊，崔振华.甘露醇应用剂量和时间对高血压脑出血患者神经及肾功能的影响[J].中国基层医药，2012，19（17）：2579.

[17]杨蓉，吴艳伟，朱旭.脑出血急性期脱水治疗临床观察[J].现代诊断与治疗，2008，19：5455.

[18]Stephan A，Mayer M， Nikolai C.Efficacy and safety of recombinant activated factor VII for acute intracerebral hemorrhage[J].N Engl J Med ，2008，358：21272137.

[19]Mayer S，Brun N，Begtrup K.Recombinant activated factor VII for acute intracerebral hemorrhage[J].N Engl J Med，2005，352：777785.

[20]Delgado J， Yoo A，Stone M.Systematic characterization of the computed tomography angiography spot sign in primary intracerebral hemorrhage identifies patients at highest risk for hematoma expansion： The spot sign score[J].Stroke，2009，40：29943000.

[21]胥建，庞琦.高血压性脑出血及脑室出血的系列临床研究[D].济南：山东大学：2012.

[22]Demchuk A， Dowlatshahi D， RodriguezLuna D.Prediction of haematoma growth and outcome in patients with intracerebral haemorrhage using the CTangiography spot sign （PREDICT）： A prospective observational study[J].Lancet Neurol，2012，11：307314.

[23]Yang J，Liu M，Zhou J.Edaravone for acute intracerebral haemorrhage[M].Edaravone for acute intracerebral haemorrhage（Review），2011：15.

[24]Feng Z，Gao C，Jianmin Z.Edaravone reduces brain oedema and attenuates cell death after intracerebral haemorrhage in mice[J].Brain Injury， 2009，23（4）：353357.

[25]Li G，Xu R，Ke Y.Effect of subhypothermia therapy on coagulopathy after severe head injury[J].Chin Med J（Engl），2008，121（22）：2350.

[26]阮氏玉，张根明.脑血疏治疗出血性中风恢复期的临床观察[D].北京：北京中医药大学硕士毕业论文：2013.

[27]张汝洋，季东.依达拉奉联合脑血疏口服液治疗高血压脑出血临床研究[J].中外医学研究，2011，3（9）：7.

[28]鲁明，谢汝萍，付瑜.脑血疏口服液治疗高血压性脑出血的对照研究[J].中国康复理论与实践，2004，10（5）：304305.

[29]谢道珍，顼宝玉，孙怡.脑血疏口服液治疗出血性中风的临床研究[J].中西医结合心脑血管病杂志，2007，8（5）：8.

[30]王左.益气养阴活血法论治出血性中风[J].上海中医药杂志，2006，40（9）：12.

[31]王左，常向明，熊旭东.还元注射液对脑出血大鼠血小板聚集率的影响[J].中国中医急症，1998，7（5）：227228.

[32]王左，李文涛.还元注射液抗凝血酶所致星形胶质细胞凋亡作用的研究[J].中国中医急症，2004，13（9）：607608.

[33]刘爱华，俞晓飞，汪洋.生地注射液对凝血酶损伤后神经元保护的实验研究[J].中国中西医结合急救杂志，2008，15（3）：155158.

[34]俞晓飞，王左，魏江磊.生地注射液治疗急性脑出血临床研究[J].上海中医药大学学报，2007，21（4）：3234.

[35]刘海洋，张海宇，马全瑞.丹参注射液对实验性大鼠脑出血灶周围神经元凋亡的影响[J].中成药，2012，34（4）：731.

（收稿日期：20140710）

（本文编辑王雅洁）

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