恶性实体瘤迭合血液肿瘤12例分析

摘要目的：探讨实体肿瘤与血液系统肿瘤迭合时实体肿瘤的病理类型，血液系统肿瘤病因及其疾病发展预后。方法：对12例血液系统肿瘤合并实体肿瘤患者的肿瘤病理类型、血液系统肿瘤发病机制与实体肿瘤治疗的相关性及血液系统肿瘤疾病发展及预后进行分析。结果：实体瘤类型包括乳腺癌6例，膀胱癌3例，卵巢癌、肠癌和肝癌各1例。血液肿瘤包括白血病，骨髓增生异常综合征，骨髓纤维化，血液肿瘤类型除骨髓增生异常综合征和骨髓纤维化各1例外，均为急性髓系白血病，其中M2a 3例，M4(急粒单)2例，M5(急性单核细胞性白血病)5例。均以实体瘤为首发者。结论：血液系统肿瘤与恶性实体肿瘤迭合时类型主要为急性粒细胞性白血病，其发生与既往实体肿瘤治疗过程中的强烈化疗和或放疗有一定相关性。发生急性白血病后病死率高，生存期短，主要死因为白血病。

关键词恶性实体瘤迭合血液肿瘤

doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2012.18.086

肿瘤迭合是指先后发生于机体同一器官或同器官系统的2个或2个上的恶性肿瘤，包括实体瘤与实体瘤之间迭合、实体瘤与血液肿瘤、血液肿瘤与血液肿瘤之间迭合，多数与肿瘤治疗有相关性。随着诊断、治疗水平的不断提高，使肿瘤患者可获得长期存活，但随之而来出现治疗相关性恶性血液肿瘤的发生率也不断增加，近年来不断有个案报道实体瘤与白血病之间迭合，2000～2010年收治实体瘤迭合血液肿瘤患者12例，报告如下。

资料与方法

本组患者12例，男5例，女7例；年龄38～83岁，平均51岁。

实体肿瘤的临床诊断、病理类型、治疗过程及其与血液系统肿瘤的关系：①诊断：实体肿瘤病理活检或影像学已确诊，其中乳腺癌(乳腺浸润性小叶癌2例，浸润性导管癌3例，导管内癌1例)6例，膀胱癌3例，卵巢癌(子宫内膜样癌中-低分化)、结肠癌和肝癌各1例。②治疗：2例乳腺浸润性小叶癌行手术切除术后，6程CTF方案化疗(C 1g，5-FU 1g，THP 80mg)，多次放疗，他莫昔芬10mg，2次/日。导管内癌1例行保乳根治术，TA(紫杉醇210mg+THP 80mg)化疗6程，多次放疗。浸润性导管癌3例术后行多次化疗。3例膀胱癌行切除术后，定期丝裂霉菌膀胱灌注。卵巢癌1例行腹式卵巢癌根治术，术中发现侵犯左输卵管，后行TAP方案化疗7程(ADM 50～70mg，卡铂0.4～0.5，紫杉醇210～270mg)；1例结肠癌术后无化疗。1例肝癌行保守治疗。③与血液肿瘤发生的相关性：接受放疗、化疗的实体肿瘤患者，其血液系统肿瘤均发生于恶性实体肿瘤治疗后；实体肿瘤未进行放疗、化疗的，在血液系统肿瘤发生后3个月发现实体肿瘤。

血液肿瘤类型与治疗：除骨髓增生异常综合征(MDS)和骨髓纤维化(MF)各1例外，其余均为急性髓系白血病(AML)，其中M2a 3例，M4(急粒单)2例，M5(急性单核细胞性白血病)5例。7例行强烈化疗，用DA或HA方案，其中6例患者未进行血液系统肿瘤基础化疗。

迭合发病患者重叠及间隔时间性：在统计病例中，其中11例以恶性实体肿瘤为首发，从恶性实体肿瘤到临床确诊急性髓系白血病的时间1.5个月～7.5年，平均27.4个月；仅1例患者以急性髓系白血病先发病。

结果

病情发展及预后：死亡10例，其中8例死于血液系统肿瘤，1例死于肝癌破裂大出血，1例死于坠楼。死亡者从确诊血液系统肿瘤到死亡时间为1～6个月，平均2.3个月。另外2例患者目前仍存活，正接受急性髓系白血病基础化疗等相关治疗。

讨论

血液肿瘤与实体肿瘤迭合时其各自的病理类型：文献报道急性粒细胞性白血病和实体肿瘤迭合时，实体肿瘤多为淋巴瘤、乳腺癌、肺癌等，血液肿瘤类型多为AML，其次为ALL及CML［1］。本组12例除MDS和MF各1例外均为AML，与文献报道基本一致。

血液肿瘤与实体瘤迭合时血液肿瘤发生的原因：关于血液系统肿瘤和实体肿瘤迭合的病因，目前认为与实体肿瘤治疗过程中的放疗、化疗具有一定的相关性，发生于实体肿瘤之后的血液系统肿瘤多属治疗相关性血液系统疾病，其发病机制主要与治疗过程中的放疗和化疗相关。①放射性核素摄入机体从而产生的内照射作用，其对机体细胞作用的靶是DNA，放疗可引起DNA碱基脱落、转换、颠换而产生移码突变或点突变，并可使机体细胞DNA链断裂，从而引发基因突变和染色体畸变，进一步损伤机体内造血干细胞。并且血液系统肿瘤的发生与实体瘤治疗过程中的放化疗呈剂量一定相关性，剂量＞20GY时，发生血液系统疾病的危险性明显增高［2］。②烷化剂是公认的致诱变剂［3］。烷化剂与DNA双螺旋结合，DNA交联机会增加，染色体重排，这些染色体的畸变可产生异常的克隆，并使5号染色体和7号染色体长臂缺失，前者存在IL-3、IL-4、IL-5、CSF-1、CSF-2、erg-1、PDG-FR、c等与细胞增殖有关的基因，可激活R基因，使抑癌基因p53变异失去与抑瘤蛋白(SV40)结合能力。导致细胞增殖失控，分化受阻引起急性髓系白血病。Ridge等用PCR结合位点特异性寡合苷酸探针，发现c-fms基因点突变存在于FAB分类M4，M5及MDS病例，可能是急性髓系白血病重要发病机制之一。目前已发现乙双吗淋、环已亚硝脲等均可导致白血病。③另外拓扑异构酶Ⅱ抑制剂可与细胞DNA、拓扑异构酶Ⅱ形成三联体阻断该酶连接活性，使机体DNA链断裂，引起急性髓系白血病I基因(giLL，Htrrd，HRX)重排，并可通过脱氢酶诱导的自由基损伤DNA，而引起急性血液系统疾病的发生。本资料有2例单纯手术后发生血液系统肿瘤，国外也有类似报道，提示急性白血病和实体肿瘤迭合除和相应的治疗过程中的放、化疗相关外，还有其他原因，其机制尚不清楚。目前国外另有报到高累积量的足叶乙甙与继发性急性单核细胞白血病有关［4］。本组1例发生M4前用过高累积剂量的足叶乙甙，足叶乙甙是否更易诱发M4的发生，有待进一步完善资料及相关研究。另外，化疗药物对于机体免疫系统的损伤，抑制机体免疫监视作用方面，从而使白血病细胞的增殖提供了相应的条件［5］。

对于恶性实体肿瘤与血液系统肿瘤同时发病的患者，其发病机制目前认为逆转录病毒，与人类血液系统疾病发生有关的HTLV-I型病毒，其X区内的tax基因可编码p4OXJ蛋白，可与LTR作用使后者活化，激活HTLV-I型前病毒DNA的转录，并启动细胞DNA链上若干细胞基因，诱导细胞IL-2和IL-2受体产生，刺激CD4T细胞增殖失控而导致血液系统疾病的发生［6］。

血液系统肿瘤后发生实体肿瘤的病例临床上较为少见。文献报道血液系统疾病类型主要为CML、ALL、HCL。多数认为其发病机制为治疗过程中烷化剂的长期使用及放疗相关，也有认为与EB病毒感染相关［71］。也存在HCL使用IFN治疗后引起腺癌的报道［8］。其机制尚不明确。实体肿瘤后血液系统肿瘤患者对常规化疗效果欠佳，且早期死亡率较高的原因可能与原发或继发耐药性相关，Anderson的一项回顾性研究表明对继发性血液系统肿瘤早期诊断和骨髓移植治疗可降低其非复发的死亡率，并可使其无病生存期延长。且未进行诱导缓解治疗的患者即行骨髓移植患者同对照组相比、统计学上无明显差异。所以对未进行诱导缓解治疗的患者早期进行骨髓移植治疗将是最佳治疗方案之一。对血液系统肿瘤后实体肿瘤患者，目前大多主张首选手术治疗，并可依据其情况加用放疗或化疗治疗。

实体瘤迭合血液肿瘤的防治：①有希望达到根治的原发实体瘤治疗方案的选择应考虑避免高剂量的烷剂、VP-16，而长期低剂量VP-16易产生第2肿瘤，CHEN-CL报道［9］，长期低剂量的疗效与短期剂量无显著差异，但产生第2肿瘤少。②原发实体瘤取得长期存活，应定期检测5、7号及1lq23染体的异常情况，有助于早期诊断及治疗。③强烈化疗，效果很差。④造血干细胞移植，继发性血液肿瘤行自体骨髓移植疗效差、复发率高，而异体骨髓移植(Allo-BMT)有可能获长期生存。据报道17例儿童急性淋巴白血病继发急性非淋巴白血病81%患儿取得完全缓解后其中9例行造血干细胞移植［10］，2例行ABMT，7例Allo-BMT，2例取得长期完全缓解。而成人继发性白血病的化疗很难取得缓解，有报道17例治疗相关性白血病诊断明确即刻行Allo-BMT 5年生存率7.8%［11］，外周血幼稚细胞数少及短时间内行Allo-BMT的疗效好些，与原发性白血病完全缓解后行异体骨髓移植的效果无差异。提倡诊断s-AML可迅速行移植治疗。由于配型困难，可考虑去T细胞无关供者异体骨髓移植，用a-干扰素、IL-2防治GVHD取得成功1例［12］。

血液肿瘤与恶性实体肿瘤迭合患者的疾病发展及预后：血液系统肿瘤与恶性实体瘤迭合者生存期普遍较短，本组病例1～6个月，平均2.3个月，说明血液系统肿瘤与实体肿瘤迭合预后欠佳，尤其是急性髓系白血病患者由实体肿瘤化疗所致者。与国外学者报道一致［13］。

参考文献

1Kollmannsberger C,Harmann JT,Kanz C.Risk of secondary’myeloid lelkemia and myelodysplastic syndrome foIlowing standard-dose chemotherapy or high dose chemotherapy with stem cell support in patients with potentially curable malignancyes.J-Cancer-Res-Clin-Onco1,1998,124(3-4):207.

2朱寿彭.内照射核素的放射遗传毒理效应［J］.国外医学·放射医学核医学分册,1994,18:49.

3戴木水,郝思国.白血病与实体瘤的迭合［J］.中华血液学杂志,1993,14:48.

4刘建国.原发恶性肿瘤伴急性白血病-附9例报告［J］.临床血液学杂志,1992,5:94.

5Laupt R,Fears TR,Helse A.Kisk of secondary lellkemia after treatment with etoposide for langerhans cell histocytosis inItaly and Austrian-German populations lnt-Caucer,1997,71(1):9.

6Chen CL,Fuscoe JC,Liu Q,et al.Relationship between cytotoxicity and site specific DNA recombination after in vitro exposure of leukemia cells to etoposide J-Natl-Cancer-lnst,1996,88(24):1840.

7Sandier ES,Friedman DJ,Mustafa MM,et al.Treatmeut of children with epipodophyllotoxin-induced secondary acute myeloid leukemia.Cancer,1997,79(5):1049.

8Anderson JE,Storb R,Appellbaum FR,et al.Stem cell transplantation for secondary acute myeloid leukemia:evaluation of transplantation as initial therapy or following induction chemotherapy blood,1997,89(7):2578.

9Veelken H,Licht T,Lais A,et al.Drug resistance of secondary acute myeloid 12 leukemia with megakaryoblastic features and p190 BC1-ABL rearrangement Lell-Res,1998,22(11):1021.

10Meignin V,Devergie A,Brice P,et al.Hodg kin’s disease of donor origin after allogeneic bone marrow transplantation for myelogenous chronic leukemia［J］.Transplantation,1998,65(4):595-597.

11Kampmeier P,Spidberger R,Dickstein J.Increased incidence of second noeplasms in patients treated with interferon a-2b for hair cell leukemia:A clinicopatholosic assessment［J］.Blood,1994,83(10):2931-2938.

12Anderson JE,Gooley TA,Schcch G,et al.Stem cell transplantation for secondary acute myeloid leukemia:evaluation of transplantation as initialtherapy Or following induction chemotherapy［J］.Blood,1997,87(7):2578-2585.

13李景先,钱林生,杨天楹.药物治疗相关白血病［J］.中华血液学杂志,1991,12:46.

推荐访问:肿瘤 实体 血液 分析 瘤迭合

---